番外10：疫苗争分夺秒

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最新，新冠肺炎在世界范围内大范围传染。这种世界级的大瘟疫，我们也是第一次见到，这真的是百年不遇，上一次遇到还是1918大流感。一般来讲，这种快速爆发的传染病，疫苗是派不上用场的。比如SARS，来得快去得快。等到疫苗研发出来了，疫情早就结束了，想找一大群病人做测试都很难。

但是，这一次，看样子不像是能马上过去的样子。所以，这一场人类和病毒的攻防战，很可能还是要依靠疫苗来解决问题。所以，世界上的先进国家都在加班加点的研发新冠的疫苗，这不仅仅是公共卫生问题，还涉及到国家的整体安全形势，这可是件大事，尤其是对于中美两国来讲。

在我们的这个通俗医学史的系列之中，不止一次讲到过疫苗，最早使用疫苗的就是我们中国人，种痘术就是一种最原始的疫苗，后来传到了欧洲。这一次，我们就来讲一讲，现代疫苗到底是怎么回事儿。

活疫苗

如今的疫苗生产大概分为几类，首先是活疫苗，预防天花的牛痘就是最典型的活疫苗。现在常用的活疫苗有卡介苗、脊髓灰质炎疫苗等等，要开列能有一大串。还记得我们讲过的种人痘是怎么发明的吗？要用天然的活病毒来获得免疫能力，那是有很高风险的事儿，在古代那是迫不得已。古人也不傻，也会尽量选用比较弱的毒株，所以，古代才有专门种痘的医生，他们往往都有一些祖传秘方，其实就是经过筛选的比较弱的毒株。要想筛选出比较弱的毒株，往往要花费很长时间，代价也很大。

说白了，人体为什么会被病毒攻击呢？就是因为人体的免疫系统是不认识病毒的，等到人家打进家门了，等到已经开始在人体内打砸抢了，人体才认出这种病毒，开始制造抗体，开始对抗这种病毒。可是到那时候，就已经晚了。所以，有一部分人能扛过去，一部分人扛不过去。

所以，疫苗的原理就是提前让人体的免疫系统能够认识这种病毒，能够产生抗体，遇上马上就能对付，容不得病毒大肆复制，这也就实现了对病毒的免疫。所以，如何把病毒的特征告诉人体，又不伤害人体，这又成了疫苗研发的关键。

所以，所谓的人痘，就是一种原始的减毒疫苗。要想制造减毒疫苗，就必须去一代一代的筛选，尽量从筛选出非常弱的毒株，要弱到不会严重伤害人体，但是太弱又不行，无法引起免疫反应。所以，拿捏分寸很难，花的时间是少不了的。也不知道古代要死多少人们才能碰到合适的毒株。

好在，琴纳发明了种牛痘，因为牛天花病毒和人的天花病毒是相似的，人体的免疫系统只要认识牛天花病毒的一部分特征，就能顺便认出人天花病毒，反正它们都属于同一个病毒家族。牛痘尽管是活病毒，但是症状非常轻微，相对来讲是安全的。像牛痘这样的情况，有点可遇不可求，也不是随便哪个病毒，都有一个长得相似的弱鸡亲戚。

活疫苗引起的免疫效果是最好的，但是风险也很大。即便是安全的牛痘，每几百万个人之中也会有一两个人死亡。尽管概率很低，但是也仍然存在。如今，天花已经灭绝，种牛痘的好处就不明显了，去预防一种已经灭绝的传染病？好像没必要，坏处是花了一大笔钱，而且每一百万接种者死掉一两个人。付出的代价是不值得的，所以，在天花被消灭的今天，也就不再需要种牛痘了。

灭活疫苗

未来，脊髓灰质炎有可能是第二种被消灭的病毒，尽管还剩下最后一哆嗦。在脊髓灰质炎疫苗研发出来之前，在美国，平均每年会造成1.5万人瘫痪。1952年，美国脊髓灰质炎病例数量达到顶峰，有57,879例确诊，并导致了3,145人死亡。但是到了50年代初，脊髓灰质炎疫苗被研发出来以后，这个数字就开始直线下降了。

著名的罗斯福总统本人就是脊髓灰质炎患者，他最后残疾了，但是他隐瞒自己的病情。别人都不知道他为什么会瘫痪。但是罗斯福总统推动了美国在这方面的研究，建立了国家小儿麻痹症基金会，后世很多人因此而受益。

美国匹兹堡大学医学院的索科尔最早研发出来的疫苗是一种灭活疫苗，在非洲绿猴肾细胞之中培养脊髓灰质炎病毒，然后用福尔马林把病毒杀死，这就获得了最早的脊髓灰质炎灭活疫苗。另外一位研究者沙宾则走了另外的路子，他利用低于人体温的环境培养病毒，逼迫病毒发生基因突变，就这么一代一代筛选，筛选出了一种弱鸡病毒，可以当做疫苗来使用。

后来索克尔的疫苗在美国推广，很多人都已经带有免疫力，沙宾只好去了苏联，和苏联人合作。当时苏联还没有普及脊髓灰质炎的疫苗。我国是从苏联学回了减毒疫苗的技术路线，后来顾方舟他们搞出来的脊髓灰质炎糖丸就是减毒疫苗。

有关脊髓灰质炎的话题，说开了又是长篇大论。我们放到以后再讲，今天不是重点。反正这两种疫苗的路线都有效，对全球围剿脊髓灰质炎都做出了极大贡献。但是这两种路线都引起过麻烦，说是灭活疫苗，你真的把病毒全都弄死了吗？一个残留的都没剩下？减毒疫苗都是弱鸡，人家要是再次突变，变强了怎么办？说到底，这个问题就不是个科学研究的问题了，而是一个生产的品控问题。前一阵子闹出来的疫苗风波，就与此有关，我们以后再讲。

重组蛋白疫苗

我以前说过，对付病毒就像是打老虎，练习阶段当然不能去打真老虎。弄个病老虎，还剩一口气了，这倒是可以，弄个猫来练练手也行，这就是所谓的减毒疫苗。另外一种方式就是弄个死老虎来练练。这就是所谓的灭活疫苗，说白了就是留全尸嘛。但是，有没有必要留全尸呢？难道让人提认识病毒就必须这么大费周章的吗？只保留标志性特征，只要人体认知这种特征不就行了嘛！没错这就是所谓的“重组蛋白疫苗”。

比如说，新型冠状病毒的表面会有S蛋白，这就是一个明显的特征，有了这个S蛋白，就能和细胞表面的ACE2受体相结合，就像一把钥匙开一把锁，病毒就能打开细胞膜钻进细胞里面。要是能弄出一个S蛋白，用这东西做成疫苗，也是可行的，而且精确安全。

但是，蛋白质的分子结构非常复杂。在三维空间内还要扭成各种结构。如果结构不对，也是没用的。最好是从病毒身上直接把S蛋白薅下来，但是这个过程很麻烦，产量估计够呛，有这个功夫，你还不如做成灭活疫苗呢。

所以，有不少制药巨头，比如葛兰素史克都在和国内一些企业合作，也在开展这方面的研发。但是估计是不赶趟，只能作为以后的长远打算，应急是没戏的，前面说的灭活疫苗和减毒疫苗也是来不及的。所以，现在大家都没把这几个方向当做重点突破口。

病毒载体疫苗

那么那些方向是有希望的呢？首先是病毒载体疫苗。

病毒载体疫苗的思路是这样的，假如把S蛋白装到一个弱鸡病毒身上。用这个病毒就可以引发人体的免疫反应，制造出抗体。但是这个病毒又够弱，对人体不产生危害。这不是就万事大吉了嘛！

现在我国就在研发用流感病毒当做载体的疫苗。找到一种适应低温环境的病毒，这种病毒是通过长期的筛选，已经适应了低于37度人体温度的环境，进入低于37度的鼻腔以后，能够有限的复制，但是进入37度的肺部以后，这种特殊的流感病毒非常不适应，它无法存活。这样也就保证了安全性。

这种弱鸡病毒早就有了。现在要想办法通过转基因技术，让这种特殊的流感病毒的表面能长出S蛋白，这样就可以当做疫苗来用。通过鼻喷的方式接种以后，不但能让人提认识新型冠状病毒，也同时能让人体认识某些流感病毒，这可谓是一箭双雕。目前这种疫苗已经有谍照透露出来。但是这种疫苗还没有在人体上用过，到底什么效果，还不知道。可能还会遇到很多的技术障碍，我们只能等着后续结果了。

陈薇少将领导的团队走的是另外一条路，他们利用的是腺病毒作为载体。这种特殊的腺病毒的基因是有缺陷的，即便是进入了细胞，也是个废柴，很容易被免疫系统清理掉，所以很安全。但是，我们可以把生产S蛋白的基因片段装进腺病毒里。这种腺病毒在进入细胞以后，可以借用细胞这个化工厂来自己生产S蛋白。然后这些S蛋白只要在人体内维持一两个礼拜，就可以持续刺激起人体免疫系统的反应，从而实现对新冠病毒的免疫。

所以，流感病毒做载体是在体外生产好S蛋白，然后带进人体。利用腺病毒做载体是把图纸带进人体，利用人体的细胞来生产S蛋白。这两种方法一外一内，到底哪种办法更合适，还要看进一步研究的结果。

核酸疫苗

不过，不管是用那种技术，最后都要得到一个完整的病毒，培养病毒必须要用到鸡蛋。还是超洁净的SPF级别的鸡蛋，里边不能有其他乱七八糟的东西。要是普通的鸡蛋，里边带着其他病菌病毒，那就没法用了。所以鸡蛋就成了大规模生产疫苗的瓶颈之一了。所以折腾起来也是超花时间的，在疫情全球蔓延的今天，似乎仍然是来不及的。

能不能不生产完整的病毒个体呢？我们只生产基因片段。这条路也是可以的。最近热门的mRNA疫苗就是这个路数。mRNA就是所谓的信使RNA，起到的作用就是从DNA上把制造特定蛋白的图纸给复制下来。然后利用这个图纸来生产特定蛋白。那么我们只要把生产S蛋白的mRNA弄出来，然后打进人体细胞，不就可以利用细胞生产出S蛋白，然后引起人的免疫反应吗？

当然，细胞膜上有能溶解mRNA的酶，也不会这么方便就让核酸随便往里跑，不过这种问题是可以用包一层壳来解决，不是什么不可逾越的障碍。mRNA这种办法似乎是很简单粗暴。而且不需要生产完整的病毒，便于大批量快速制造。现在似乎正是用的上的时候。而且mRNA还擅长玩儿n合1，也就是把预防A、B、C病毒的基因片段全都凑在一起。这不就可以预防n种疾病了吗？

所以，mRNA疫苗是有可能引发疫苗革命的。美国的摩德纳公司采用的就是这种技术来研发新冠病毒的疫苗。国内也有不少团队采用这种技术的团队，比如同济大学东方医院、上海斯微生物、上海公共卫生临床中心、复旦大学、上海蓝鹊生物等等。但是，mRNA疫苗的问题也很多，首先是mRNA不稳定，很容易降解。在人体内很快就剩不下多少了，需要特殊的技术来提高mRNA的稳定性，据说摩德纳公司在这方面有独门的技术。他们越过了动物实验，直接进行人体临床试验，国内的斯微生物倒是老老实实安排做动物实验，然后才能开始人体临床试验。

目前，全世界还没有那种mRNA进入二期临床试验，一切看起来很美，但是不知道最终结果如何，还存在较大的不确定性。摩德纳公司此前就吃过亏，他们针对中东呼吸综合征病毒制造的mRNA疫苗效果就不好。当初中东呼吸综合征爆发，摩德纳公司一看机会来了，mRNA疫苗的特点就是快速响应。只要能拿到病毒的基因，就能想法子把疫苗弄出来。但是，他们的疫苗拿去做实验，发现无法诱导出足够多的抗体。快倒是快了，但是没效果，这不是白扯嘛。结果他们只能马上回去重来。第二次拿出来的东西效果不错，据说比第一次强1000倍，但是折腾了好几个月，时间全耽误了。

特事特办

FDA之所以这一次大开绿灯，就是因为这家公司以前制作的mRNA疫苗安全性很不错。这东西就是个图纸的残片，不是完整的病毒。用DNA其实也能制造疫苗，但就是比mRNA要麻烦，不过目前也有人在研究。

当然，还有一种很快，但是很冒险的办法，那就是直接用普通的活的新冠病毒，注射进人体。按理说新冠病毒是从呼吸道进入人体的，现在换个地方，从肌肉注射进去，说不定就不会造成什么麻烦。这事儿已经有先例了，美军曾经搞过腺病毒的疫苗，腺病毒可以引发普通感冒。美军直接把活的疫苗做成药，然后吃进去，靠外边的保护层穿过胃部，到达肠子以后，在释放出来。结果这种腺病毒到了肠子里，根本发挥不了作用，但是却能引发人体的免疫反应。这倒是个极端的解决方案。但是估计没人敢这么干，因为天知道这个新冠病毒到底还有多少神通啊，对这家伙了解的还远远不够。

所以，目前看来，要快速应对疫情，mRNA是最快的手段了，其次是腺病毒疫苗。不过，全世界范围内，基本上是八仙过海各显神通，能用的办法都用上了。现在就是广撒网的阶段，谁能先搞定，谁就是英雄。另一方面，各国的审批机构也必须配合，在很多环节上采取灵活应对的态度，毕竟是特事特办。要是按照以前的流程，没个5~6年办不下来，黄花菜都凉了。即便是加快速度，各方面都顺利，估计也要一年时间才能量产。

目前，很多相关机构都在研发新冠疫苗，不管是国家的研究所还是生物医药企业，这是一场赛跑，所有团队都在加班加点。因为疫苗早出来一天，社会就早一天恢复正常。同样，早一天出来，就能早一天卖钱。要是花了那么多钱研发出来了，疫情已经结束了，这笔钱就白花了。上一次SARS疫苗的研发就是这个情况。这就好比是“屠龙之术”，据说很厉害，但是首先你要有条龙才能用得上。不过，我估计这次世界范围内的疫情，不会那么快消失的。

结束

目前看，我国控制疫情是干的最漂亮的，我们没有靠疫苗，疫苗还没出来呢。我们靠的是群防群控，靠的是超强的组织能力，靠的是千千万万普通人的自觉自律。但是全世界范围内来看，没有疫苗还真是控制不住，疫情离结束还早着呢。只要疫苗不出来，我们就不得不天天紧绷这根弦，天天处于扑点球的状态。

我们人类以前是小看了这个冠状病毒，看来，即便是疫情结束了，也应该不能放松对冠状病毒的研究。平时多下功夫，就不至于疫情来了临时抱佛脚。真正造成颠覆性社会影响的病，就是呼吸道传染病，过去是这样，将来还是这样。这一次新型冠状病毒展现出来的多面性复杂性，着实出乎我们的意料。只能说，我们目前对冠状病毒知之甚少，甚至是只了解了一点皮毛罢了。我们要保持清醒的头脑，未来的路还长着呢。

下次，我们还是顺着疫苗相关的话题讲，我们讲讲脊髓灰质炎那档子事儿。我们下次再说。