番外20：众病之王（下）

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上次我们讲到了用化疗治疗癌症是怎么被发明出来的。大家可能想不到，最早的化疗药物跟战场上杀人的芥子气是同源的。不过，我们难道只能用这种药物来治疗癌症？其实就在氮芥类药物被发现的这段时间内。另外一位科学家也在沿着另一条化疗之路摸索前行。

叶酸拮抗剂

这条路跟叶酸有关系。叶酸是非常重要的一种物质，DNA的复制过程是少不了叶酸的。所以细胞分裂复制的过程非常需要这东西。那么当母亲的肚子里有宝宝了，妈妈需要花上好几个月的时间，制造出大大量的细胞，堆成一个小婴儿。这个过程需要多少叶酸，大家也能想象的出来。所以，我们上文书讲到过，100年前，印度孟买的纺织厂女工里边恶性贫血的人非常多。这些女工长期营养不良，在生了孩子以后，贫血就更加严重了。

为什么生孩子会导致贫血更加严重？因为大量的叶酸都比用去制造小宝宝了，母亲自己当然就不够用了。制造血细胞也是需要到大量的叶酸的，如果没有足够的叶酸，脊髓就会生产大量的半成品，生产不出有用的血细胞。所以，当缺乏叶酸的时候，人是很容易贫血的，

蔬菜水果里含有叶酸。当年孟买的纺织厂工人比较穷，他们甚至也吃不上蔬菜和水果。只要知道问题出在哪里，那就好办了。好在传统食品酵母酱里富含叶酸，刚好能改善他们的状况。露西·威尔斯就让他们多吃酵母酱，不过这也只是缓解。要想改变营养不良的状况，还是需要让他们富起来才行。有很多病说到底就是“穷病”。

不过有关叶酸的研究引起了另外一个人的兴趣，他叫法伯。如果说露西·威尔斯可以利用叶酸让妇女的血液变正常。那么叶酸对于白血病患者是不是也有效呢？于是，他招募了一批白血病儿童，开始进行试验。但是，叶酸打进血液以后，孩子体内的白细胞开始疯狂的增殖。但是法伯给他们注射了叶酸以后，孩子们的病情反而加重了。我们现在都知道，DNA的复制需要大量叶酸，细胞的分裂当然也就缺不了这东西，你提供了充足的叶酸，等于是给白血病儿童身上的白细胞增长踩了油门。但是法伯不知道啊，那时候还不对DNA的了解还远远不够。

不过呢，有些浅显的道理，大家都能想得到。既然叶酸相当于踩油门，那么能不能找到一种“反叶酸”，能起到刹车的作用呢？正巧法伯的朋友苏巴拉奥正好在化学公司里负责研究合成叶酸，他发现了几个和叶酸分子类似的化合物。其中一类化合物的作用非常有意思。在DNA复制的过程里，叶酸要想起作用，必定是要和受体发生作用，或者是和酶发生作用。粗略的说，叶酸分子就像是一把钥匙，能刚好插进钥匙孔。如果，我们弄一点类似的分子，也能插进钥匙孔，咱提前用这种假冒的钥匙把钥匙孔插满。真正叶酸就插不进去了，也就起不了作用。这种化合物就是所谓的“叶酸拮抗剂”。

法伯搞到了一点叶酸拮抗剂，他开始给一个叫做桑德勒的孩子治疗白血病。一开始用效果不好。一直到1947年的年底，法伯收到了一种新的叶酸拮抗剂氨甲喋呤，这是苏巴拉奥最新研究出来的成果。在给桑德勒用了以后，他体内的白细胞数量开始断崖式下跌。很快就恢复到了接近正常的水平。尽管恶性的癌细胞没有完全被消灭，但是已经不太多了。孩子的身体开始好起来了，也逐渐能够跑跑跳跳，像正常孩子一样愉快的玩耍。

法伯后来又给很多孩子用了叶酸拮抗剂来治疗白血病，效果都不错，这是前所未有的成就。过去，肿瘤只能靠手术来切除。后来发现，用射线也可以杀死癌细胞。但是，白血病，问题出在血液里，你怎么切？这东西不是瘤子。放射疗法擅长局部照射。血液可是全身流动的，你怎么照射？好在有了化疗。这个问题算是有办法了。因为法伯在儿科方面的建树颇丰。对化疗治癌症研究比较早，贡献很大，所以法伯被称为“现代化疗之父”。

为什么复发？

但是各种疗法都有个严重的问题。那就是无法对付复发的癌症，一旦癌症复发。你就什么招数都不好使了，这是为什么呢？第一个摸到门的人是一个华人，他叫李敏求。他1919年出生在沈阳，1944年毕业于盛京医科大学。这所学校最早是英国传教士创办的，最后并入了中国医科大学。

1947年，李敏求来到美国读书，后来就一直留在了美国。在芝加哥和纽约几所医院兜兜转转，1955年，他来到美国国立癌症研究所。这个机构还是罗斯福总统设立的。在国立癌症研究所，李敏求对绒毛膜癌产生了兴趣。

绒毛膜癌是一种主要发生在妊娠异常的胎盘周围的恶性肿瘤，会很快转移到肺、肝脏、脑部等等器官。这个病非常凶险，在异常妊娠+恶性肿瘤的双重打击之下，通常患者很快就会死亡。李敏求因为工作的关系，他见到了许多癌症患者在痛苦中慢慢死去。可是当时能够治疗癌症的办法也就是手术切除，或者是放射治疗，这些疗法的效果有限。李敏求也在寻找新的治疗方法，他想到了法伯的研究成果，也就是叶酸抗结剂。既然叶酸抗结剂可以有效的阻止白血病细胞的快速增殖。那么能不能对付绒毛膜癌呢？这个方法值得一试。

1955年，一位海军牙科医师的妻子被送到了医院。绒毛膜癌已经扩散到了肺部。她肺部的肿瘤长得像葡萄串一样夸张，肺部已经破裂了，血液和空气混合在一起，哗哗的往外流，充满她的胸腔。医生们只能先抽出胸腔里的液体，先把人救过来再说。血流的太快了，医生们把流出来的血再给病人输回去，否则的话哪找那么多合用的血液去？这一招在别的医院很少见，但是在国立癌症研究所，那属于常规操作。

医生们人手忙脚乱的一顿忙活，可算是把人救回来了。但是，这只是临时性的救急，根本问题并没有解决。大家都认为她恐怕就撑不到第二天了。这时候，李敏求的机会来了，他决定放手一搏，他用给病人用了10毫克的氨甲喋呤。大家想不到的是，就是这10毫克氨甲喋呤救了这位女士的命。她居然就这么挺过来了。接下来，李敏求给她用了50毫克氨甲喋呤，再观察一下效果，李敏求尤其重视病人体内“绒毛促性腺素”的含量，这东西简称“hcg”，可以看做是癌症的相关指标。

在经过后续一段时间的化疗之后。这位女士体内的肿瘤居然不见了。当时医生们还以为是X光照片拿错了。为了确保万无一失，李敏求做了复查。最后大家确认，这是通过化疗，让一个转移性的、固态的恶性肿瘤完全消失的典型案例。1956年，李敏求和罗伊俩个人发表了这个成果，引起了轰动。

既然肿瘤已经消失了，化疗还要不要继续呢？李敏求做出的最重要的贡献就是在思维上取得了一个突破。你以为癌细胞都死光了吗？如果都死光了，那么“hcg”是哪来的？当然，这东西也可以用来验孕，看看是不是怀孩子了。不过对于癌症患者，这东西还是跟癌细胞有关系。李敏求发现“hcg”就是癌症在血液中的指纹。别看肿瘤消失了，但是血液中还能检测到不少的hcg，很显然，癌细胞并没有死绝。所以，对病人来讲，化疗是不能停的。要一直干到hcg的水平下降到正常值为止。

在国立癌症研究所的其他人看来，这个李敏求有点“魔障”了。他为什么就对数字这么痴迷呢？他眼里还有没有病人啊？人家肿瘤都已经消失了，他怎么反倒加大了化疗的剂量呢？化疗药物对人体可不是无害的，掉头发、恶心、发烧、皮炎等等一大串的毛病全来了，而且还会对内脏器官造成伤害。

在癌症研究所的制度委员会的人看来，李敏求是胡闹。找他去谈话，大概是一言不合吧，就把他开了。李敏求也憋了一肚子气，过了几个月，他找到下家了，他去了纽约斯隆-凯特琳纪念医院的癌症中心，继续研究癌症。

日子就这么一天天的过去了，人们发现一个现象，那就是李敏求加大剂量，非要把hcg水平降到0的那些病人，基本没有癌症复发的。但是那些癌症肿瘤一消失就停止化疗的病人，有很多都出现复发了。道理很简单。李敏求下手狠啊，把癌细胞杀的干干净净，当然也就没什么卷土从来了。如果见好就收，你没有斩尽杀绝，人家癌细胞弄不好还是会杀回来的。

我们现在知道，癌细胞其实就是普通细胞在复制过程之中出了错。这个错还没有被发现，没有被揪出来处理掉。结果这个癌细胞获得了永生的能力，永远分裂增殖下去，永远没完没了。但是，癌细胞在一边增殖，一边积累错误，错误就是所谓的变异。你化疗药物下去了，但是你又没杀干净。在这个情况之下，就等于是养蛊啊，活生生筛选出了耐药的变异。这时候人家癌细胞卷土重来，你还就没有办法对付人家。这就是癌症复发以后难治的根本原因。

在李敏求他们做出这个发现之前，90%的绒毛膜癌患者会在一年内死去。如今，在化疗的帮助下，几乎所有的绒毛膜癌患者都能痊愈，甚至不需进行手术。所以，李敏求的思路就是每种癌症都必须找到一个什么指标，只有这个指标降到0，才能说明没有癌细胞了，才说明杀干净了。千万不能以“眼不见为净”为标准，那不行了。

在李敏求之后，弗雷和弗雷瑞克发现，多种化疗药物搭配使用的效果更好。但是，当时治疗癌症的化疗药物开始井喷式的发展，该选用哪些药物互相搭配？该如何搭配？比例如何？这都是问题。基本思路还是来自于李敏求，换着方子杀死癌细胞。这个招数也适用于放射治疗，卡普兰证明了，在病灶基础上扩大照射范围，有助于控制复发。但是这一招不适用于手术，后来费舍尔收集了大量的乳腺癌的资料，发现扩大切除范围对癌症的治疗没什么用。这100多年，医生们秉持的都是尽量多切的原则，现在看来，代价太大，但是收效甚微，用不着切那么多嘛。

李敏求的后半生仍然在跟癌症打交道，他后来又发现了睾丸癌是可以用化疗来治疗的，再后来又发现了手术+氟尿嘧啶的疗法，可以提高大肠癌患者的生存率。基于在化疗领域做出的杰出贡献，他在1972年与另外15名科学家一道，分享了拉斯克临床医学奖，这是华人首次获此殊荣。

社会推手

拉斯克奖是拉斯克夫妇设立的一个奖项。拉丝克先生是广告商，号称叫“现代广告之父”，生意做得很大。但是拉斯克夫妇热衷慈善，特别是对医学非常感兴趣。两口子曾经游说杜鲁门政府搞全民医保，结果没有成功。后来他们就把注意力转移到了资助医学前沿科学的研究上。1942年，拉斯克先生把广告公司卖给了手下的三个高管。自己和夫人全身心投入到了推动医学进步这方面。他们设立了拉斯克奖，这个奖项的评委和诺贝尔生理学与医学奖的评委有大量的重合，所以，获得过拉斯克奖的人有80多人也获得了诺贝尔奖。所以这个奖项号称叫“诺奖风向标”。屠呦呦也是拉斯克奖的得主。

40年代末，刚好是法伯搞出叶酸拮抗剂的时候，法伯一举成名。但是他知道，在当时的美国，癌症研究的资金根本不够，没钱是万万不能的。要想改变现状，必须搞个“抗癌统一战线”，光靠一个人忽悠是不行的。刚好就在这时候，他遇到了拉丝克夫人。

他和拉丝克夫人是在华盛顿的一个公开场合碰到的。法伯提供科学知识，拉丝克夫人擅长宣传和募款。而且拉斯克家和美国的政界有着千丝万缕的联系。这二位可以算是强强联合，他们开始联手发力，推动美国在癌症基础科学方面的研究。

有他们两个的影响力，迅速就集结了一个团队，招揽了一大批人。他们开始呼吁美国政府重视对癌症的研究。一方面拉丝克先生1952年因为癌症而去世，拉丝克夫人自己有切肤之痛。法伯自己后来也得了癌症，他也在拼命跟癌症作斗争，争取延长自己的生命。他们两个都有使命感和紧迫感。

其实拉丝克他们这种民间团体，有点类似于小儿麻痹症基金会。都是官方出面牵头，然后民间出钱，搞商业化运作，来促进某些基础科学研究。一方面筹钱，一方面扩大影响，他们的目标就是把战胜癌症变成美国梦的一部分。此前，的确是有人这么干过，小儿麻痹症基金会就是这么干的。小儿麻痹症是罗斯福总统在推动。法伯和拉丝克眼睛则盯上了尼克松，其实他们也不是专盯着尼克松，只是这事儿快要水到渠成了，刚好是尼克松在位。

1969年12月，拉斯克夫人创立的公益团体“征服癌症公民协会”在和《华盛顿邮报》上刊登了大幅公益广告，大字标题写着“尼克松先生：你能治愈癌症”。尼克松总统宝座还没坐热呢，就碰上有人在外边点名叫号。

拉丝克家是广告行业出身，那宣传攻势一个接一个。有记者就在报纸向自己的读者发出了呼唤：“我们中有多少人曾经问过：如果我们这个伟大的国家能把人送上月球，为什么我们不能治愈癌症呢？”这话问的是啊。国会的议员们也收到了大量来信，都是呼吁加大对癌症研究的的投入的，毕竟国会的老爷们掌握着钱袋子，不动员他们是不行的。

在大家的不懈努力下，《1971年国家癌症法案》在美国国会参众两院均高票通过。12月23号，尼克松总统签署正式生效。根据这个法案，国立癌症研究所的地位进一步强化，联邦政府还将在3年内投入15亿美元，用于癌症相关的研究。

预防

正因为拉丝克他们这一批人坚持推动癌症的基础研究。这下有钱了，有人了。过去只能靠某些人单打独斗，现在可以玩儿大兵团作战了。我们为什么要等着癌症找上门来呢？能不能预防癌症的发生？恶性肿瘤的到底跟什么因素有关系？不调查不知道，一调查吓了一跳。英国人在50年代有过一个统计。研究者对官方注册医生的吸烟情况进行了采集，事后记录这些医生过世的原因。结果着实让世人吃了一惊：因肺癌去世的医生全都是吸烟者，吸烟和肺癌强相关！

头一个被打脸的是拉丝克家。因为拉丝克先生早年间接过烟草公司的广告。当时拉斯克先生给出的方案是打女性牌。因为当时的男性抽烟的占了大多数，这是一片红海。女性多半不抽烟，这是一片蓝海嘛。忽悠女性抽烟市场更广阔的。你别说，拉斯克先生的策划还是挺成功的。但是当时谁也不知道吸烟和癌症是强相关的。

但是，到了60年代，后续的而研究越来越多，证据越来越充分，吸烟就是有害健康，而且可以致癌。所以，拉斯科夫人是坚决站在了反对吸烟的这一边，算是弥补了老公当年的无心之过。她主导的癌症协会在宣传烟草的危害的行动中发挥了重要的作用。如果没有这种广泛的群众运动，也就不会有烟盒上的那一行字“吸烟有害健康”。烟草公司也不得不低头。美国的吸烟率大大下降，肺癌的发病率也就跟着往下降。

造成癌症的因素不仅仅是吸烟。18世纪就有人发现，烟囱清扫工经常是青少年，年纪大了手脚不灵便。但是这些半大孩子得阴囊癌比例的明显比其他人高。这就跟扫烟囱的这个工作强相关。煤烟和卵巢癌之间也有联系。空气污染造成的雾霾，其实也是不好的。这一点大家都知道。

癌症往往是长出瘤子来了，或者是已经扩散了，才被人发现，这时候已经晚了。大动干戈的放疗化疗，或者是做手术挨一刀。都是危机爆发以后的补救措施。能不能在刚冒出苗头，就被及时发现呢？有人还就在这这方面下了死功夫。啪啪古尼拉医生花了30年时间研究宫颈癌的筛查方法，他研究出一套涂片技术。也就是现在宫颈癌筛查的“巴氏涂片法”。早发现就可以早治疗，这种技术大大降低宫颈癌的发生率。

靶向

手术、放疗、化疗其实都是无差别攻击。这些手段一上，正常细胞也跟着一起被杀死了。魔术子弹效果是大家梦寐以求的。有人居然就误打误撞的摸到了癌症靶向治疗的门边。哈金斯是一个泌尿外科专家，其实他跟癌症八竿子打不着。他分到的做实验的狗正好得了前列腺癌。碰到一只也就算了，他还碰到好几只，运气实在是差。

结果，哈金斯因祸得福，他偶然发现，得了前列腺癌的狗，前列腺液之中睾酮含量异常的高。难道睾酮和前列腺癌是正相关的？结果他切除了狗的睾丸以后，前列腺的肿块居然开始消退。原来某些癌症缺不了激素支持的。这篇源自意外的论文居然就误打误撞的开了靶向治疗的大门。照方抓药嘛，后来大家发现，乳腺癌和雌激素相关，乳腺癌的癌细胞是依赖雌激素的，找到你的软肋就好办了。他莫昔芬这种药可以用来对付雌激素，这本来是当做避孕药来研发的，哪知道后来误打误撞竟然成了抗癌的药物。

急性早幼粒细胞白血病是一种比较少见的白血病。这种特殊的白血病却有自身的特点。那就是脊髓制造的这些白细胞全都是“半成品”。这种半成品叫做“早幼粒细胞”。科学家们设想用一种化学物质来促进这些半成品成熟起来。在试管里做筛选可用的药物，发现有一种叫做视黄酸的物质很好用。

但是，用这个药去治疗急性早幼粒细胞白血病，效果简直是冰火两重天。某些批次可以把这些细胞催熟，但是另外一批几乎没用。这到底是怎么回事儿呢？1985年，上海瑞金医院的王振义带队来到巴黎的圣路易斯医院，和法国的劳伦·迭格斯一起合作研究急性早幼粒细胞白血病。他们发现，视黄酸有两种同分异构体，两种分子的三维结构不同，成分完全一样，反式视黄酸才是真正有效的物质。

当然，当时中法两国的专家并不知道为什么只有反式视黄酸才有效。他们发现，传统的化疗搭配上反式视黄酸对付急性早幼粒细胞白血病的效果非常好。后来通过基因分析才发现，这个急性早幼粒细胞白血病其实是15号染色体和17号染色体上的基因片段融合在了一起，其实就是搭错筋了。

又过了几年，科学家发现，急性早幼粒细胞白血病的癌基因编码了一种蛋白可以和反式视黄酸紧密结合。这种结合会立即熄灭这种癌症细胞的原癌基因的信号，这就叫一把钥匙开一把锁。反式视黄酸是精确攻击，不会伤害其他的细胞。这可是癌症医学界梦寐以求的事情，那就是针对癌细胞的基因的靶向药物。一扇大门就此打开，再往后，赫赛汀、格列卫等新型精确制导药物的出现，更是颠覆了肿瘤治疗的传统，据此，甚至有人将肿瘤的治疗划分为两个时代，即前靶向时代和后靶向时代。现在，我们已经有很多种对付癌症的靶向药物了。

永生

癌症实在是太复杂了，因为这个东西是人体自身基因的变异造成的，这种变异有一定的随机性，时时刻刻被人体这个大环境所筛选。所以说，每个人体内的癌细胞都是不一样的。你找不到一个完全通用的治疗方法，你想一招鲜吃变天，那是不可能的。

靶向药物虽然很精确，但是这也就意味着你只能见招拆招，一个一个的去对付。而且正因为变异的存在，你也别指望这些靶向药物永远都管用。人家癌细胞万一就像《射雕》里边的欧阳锋一样，全身穴位搬了家，移了位。你打他死穴，人家啥事儿没有。你的招数就不好使了。

只要条件合适，癌细胞可以没完没了的增殖。某种程度上讲，这就是永生，最典型就是海拉细胞。1951年，美国的一位黑人女性亨利埃塔得了宫颈癌，医生取了她的肿瘤样本，在实验室进行培养。后来亨利埃塔去世了，但是从她身上取下来的癌细胞可没死。不但没死，还分裂的特别快，每24小时就翻一倍。这些细胞被命名为海拉细胞。这么多年过去了，前前后后加起来，全世界的海拉细胞足有5000万吨。甚至有人把海拉细胞当做是一种新的物种，这繁殖能力让人叹为观止。这癌细胞还真的是不好对付啊。

当年，尼克松签署《1971年国家癌症法案》的时候，大家是满怀期待的，那时候的美国人可上九天揽月，可下五洋捉鳖。只要众志成城一鼓作气，一定能拿下癌症这座山头，结果呢，到现在也没搞定。尽管美国的乳腺癌、结肠癌和前列腺癌等等这些癌症的发病率确实在下降。但是与当年定下的小目标相比，还差着十万八千里呢，我们不能太乐观。

说到底，癌细胞来自于分裂复制，来自于基因的变异。可是这两者正是生物最基本的特性，我们完全无法阻止。癌症来自于内因，我们没办法把癌症从自己的身体里完全剥离出来。能变成高血压糖尿病这样的慢性病，也算是一个不坏的结果。所以啊，人类和癌症之间的博弈还长着呢。

到此为止，我的《通俗医学史》系列全部结束，一共是50集。感谢大家一年以来的陪伴。我会努力贡献给大家更好的作品，欢迎大家以后继续捧场，就说这么多吧，再见。