睡眠呼吸暂停和肥厚型心肌病的关系

睡眠呼吸暂停和肥厚型心肌病的关系

赵青综述，柳志红，审校，中国医学科学院，北京协和医学院，国家心血管病中心，阜外心血管病医院，心血管疾病国家重点实验室，

摘要：阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，与肥厚型心肌病(HCM)关系密切。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)在肥厚型心肌病(HCM)患者中普遍存在，而且阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)通过引起间歇性低氧血症反复激活交感神经系统，可以加重肥厚型心肌病(HCM)患者的临床症状、恶化血流动力学指标和心功能状态；而且心房颤动与二者关系密切，在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与肥厚型心肌病(HCM)之间扮演重要角色，积极发现并治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)将可能改善肥厚型心肌病(HCM)患者的临床症状和心血管预后，特别是对药物难治性肥厚型心肌病(HCM)患者筛查并治疗0SA具有重要的意义。睡眠呼吸暂停在心血管疾病患者中发生率非常高，并且是心血管疾病的重要危险因素。阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleep apnea，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA))是最常见的睡眠呼吸紊乱，据统计，在美国成人中大约有1500万阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者¨，大量研究表明阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)增加心血管疾病的发生率和病死率，与高血压、心力衰竭、脑卒中、冠心病、肺动脉高压和心律失常等疾病独立相关【2。同时，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)也是引起左室心肌肥厚的可逆性因素之一…。肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy，HCM)是一种常见的心血管遗传疾病，发病率约1／5004I。而且肥厚型心肌病(HCM)和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)均是引起心源性猝死的主要原因，近期研究表明两者存在密切的关系。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)在肥厚型心肌病(HCM)患者中普遍存在，而且可以加重肥厚型心肌病(HCM)患者的临床症状、恶化血流动力学指标；积极发现并治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)将可能改善肥厚型心肌病(HCM)患者的临床症状和预后。

1、睡眠呼吸暂停

睡眠呼吸暂停是指发生在睡眠过程中与睡眠相关的呼吸调节和上呼吸道开放调节失常的病理生理改变。以睡眠过程中反复发生的部分和完全性的呼吸气流中断，并伴血氧饱和度下降为特征。一个典型的呼吸暂停和通气恢复周期中，对抗阻塞的强有力的呼吸动作常伴随着严重的打鼾和觉醒反应。睡眠呼吸暂停突m的病理生理改变是上呼吸道机械性阻塞或中枢神经功能异常导致的夜间反复、短暂的缺氧和高碳酸血症，扰乱了睡眠时正常的自主神经功能和血流动力学调节，睡眠结构破坏，同时伴有交感神经兴奋、肾素一血管紧张素一醛固酮系统的激活等神经内分泌改变，引起氧化应激、炎症反应、高凝状态、血管内皮功能受损、胰岛素抵抗、心率变异性降低和血压变异性增加等病理生理变化，从而对心血管系统产生急性和慢性的影响，最终引起高血压、心力衰竭、冠心病、心律失常和肺动脉高压等心血管疾病。目前诊断睡眠呼吸暂停的临床金标准是多导睡眠监测仪(polysomnography，PSG)，PSG可以确定其临床类型和病情轻重，日前以睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea—hypopnea index，AHI)作为睡眠呼吸暂停的诊断标准。呼吸暂停是指睡眠过程中口鼻呼吸气流消失或明显减弱(较基线幅度下降≥90％)持续时间≥10S；低通气是指睡眠过程中口鼻气流较基线水平降低≥30％并伴有血氧饱和度下降≥4％，持续时间≥10 S；或者口鼻气流较基线水平降低≥50％并伴SaO，下降≥3％，持续时间≥10 S“。根据睡眠过程中呼吸暂停时朐腹呼吸运动的情况，临床上将睡眠呼吸暂停分为阻塞性和中枢性。中枢性睡眠呼吸暂停指呼吸暂停过程中呼吸动力消失，无胸腹呼吸运动；阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)指呼吸暂停过程中呼吸动力仍然存在，有朐腹呼吸运动。目前国内外根据AHI确定病情轻重的诊断标准为：轻度：5≤AHI<15；中度：15≤AHI<30；重度：AHI≥30。

2、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与肥厚型心肌病(HCM)的相关性

近期，队列研究和对照研究均显示绝大多数肥厚型心肌病(HCM)患者存在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。一项研究表明约80％肥厚型心肌病(HCM)患者存在睡眠呼吸紊乱，其中44％的患者应该接受特异性的治疗。另外，Eleid等叫研究发现肥厚型心肌病(HCM)患者中睡眠呼吸紊乱的发生率高达71％，特别是中老年人群、高血压和有症状的患者；而且，与无症状的患者相比，美国纽约心功能分级(NewYork Heart Association，NYHA)Ⅲ级的患者，发生夜间低氧血症的比例更高，提示伴随症状与睡眠呼吸紊乱的严重程度相关。而中枢性睡眠呼吸暂停与肥厚型心肌病(HCM)相关性不大，特别是对于左室射血分数正常、非终末期的患者。随着人们对阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)认识程度的加深，发现阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)可以加重肥厚型心肌病(HCM)患者的临床症状。有研究发现：肥厚型心肌病(HCM)的症状与静息时左室流m道压力阶差无显著相关性，同时该研究发现，NYHA分级与睡眠呼吸紊乱的严重程度相关；而且，左室舒张末内径和左房直径也与睡眠呼吸暂停的严重程度相关“。NYHA分级、左室舒张末内径和左房直径等这些指标均是肥厚型心肌病(HCM)严重程度的标志。综上所述，睡眠呼吸暂停通过引起间歇性低氧血症反复激活交感神经系统，进一步加重临床症状(NYHA分级)、恶化心功能状态。当前指南的主要治疗目标是减轻患者的症状，如呼吸困难、心绞痛、晕厥；但是药物治疗常常很难控制这些症状，这种难治性症状的m现往往与病死率升高相关。对伴左室流m道梗阻的药物难治性患者可以采用非药物治疗方法如外科心肌切除术和酒精化学消融术。对这些药物难治性患者筛查阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)具有重要的意义。

3、机制

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)通过反复的呼吸暂停和低通气引起间歇性低氧血症，严重的低氧血症可以引起人体内儿茶酚胺水平显著升高、交感神经过度激活。左室流m道梗阻是肥厚型心肌病(HCM)的标志，而交感神经的激活可以加重左室流m道梗阻，引起舒张功能减低、肥厚性心肌组织异常重构、触发室性和房性心律失常，进一步降低心排血量，升高左心室灌注压，加重呼吸困难和晕厥。而且，舒张期缩短、舒张功能恶化可以导致冠状动脉微循环障碍，最终引起心内膜下缺血…。总之，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)通过引起夜间反复低氧血症导致全身高肾上腺素状态，最终加重肥厚型心肌病(HCM)患者的血流动力学状态。

4、持续气道正压通气

近期研究的亮点之一是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与肥厚型心肌病(HCM)患者的预后密切相关，特别是治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)可以改善临床预后，减少药物或介入及手术治疗。一项研究表明，经持续气道正压通气(continuouspostive airway pressure，CPAP)治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)后，高血压和全身性炎症反应明显改善，升高的儿茶酚胺水平显著降低，甚至降至正常；而且肥厚型心肌病(HCM)患者左室流I斗『道静息压力阶差下降并伴随临床症状的改善。许多难治性肥厚型心肌病(HCM)患者需要承担风险选择有创性室间隔手术。Sengupta等一报道一项小样本研究，4例梗阻型肥厚型心肌病(HCM)合并阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的患者，因难治性心力衰竭的症状拟行外科心肌切除术，术前接受CPAP治疗后症状明显好转而避免了外科手术治疗。由此推测，及时地应用CPAP治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)有可能减少外科心肌切除术或酒精消融术的概率，因此，对于难治性肥厚型心肌病(HCM)患者选择有创性治疗(心肌切除术或经皮室间隔化学消融术)之前，筛查并治疗睡眠呼吸紊乱具有重要临床意义。但目前尚需长期的大规模研究评价CPAP治疗在肥厚型心肌病(HCM)患者中的价值和作用，对症状、血流动力学，特别是硬终点事件，如心源性死亡和终末期心力衰竭的影响。

5、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、心房颤动与肥厚型心肌病(HCM)

心房颤动是肥厚型心肌病(HCM)患者中最常见的心律失常，而且是肥厚型心肌病(HCM)患者因心力衰竭或脑卒中死亡的独立预测因素“’。近期研究表明，左房直径增加也与肥厚型心肌病(HCM)患者心力衰竭相关性死亡的风险增加呈显著相关性。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与心房颤动密切相关，曾有研究显示50％的心房颤动患者存在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。而且，未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者心房颤动复发的风险较治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的患者相比，增加2～3倍“。另有研究发现40％的肥厚型心肌病(HCM)患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，而且合并阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的患者常存在心脏重构的特征，例如左房直径增加；Pedr阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)等。12发现：心房颤动——肥厚型心肌病(HCM)患者心源性病死率增加的预测凶子之一——在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者中的发生率是无阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者的5倍；经多因素分析显示：阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和左房直径是心房颤动的独立预测因子；以上研究结果均表明阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与心房重构相关，这在心房颤动的发生发展中起到重要作用。如上所述，一些研究提示阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)在肥厚型心肌病(HCM)中普遍存在，而且阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)会额外增加心脏负担。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)可以引起一系列机械性、血流动力学、神经内分泌异常以及炎症反应，这些都可能对心脏产生潜在的危害”。当阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)出现的时候，患者胸腔内负压增加以对抗上气道阻力，从而导致左室跨壁压增加，这是影响左室后负荷的重要因素之一。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)引起机械性的改变可能对左房的后负荷产生重要的影响，从而导致左房直径增加11。与以往的研究不同，近期一项研究发现肥厚型心肌病(HCM)患者中，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者与无阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者左室直径无显著性差异；而且，无论有无阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，左室流m道压力阶差>30mm Hg(1 inin Hg=0．133 3 kPa)的比例亦无显著差异”l。因此可以推测，肥厚型心肌病(HCM)的遗传性因素对左室肥厚的影响超过了阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)对左心室重构的影响。在一般人群中，多项研究已经证实，对阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)应用标准的CPAP治疗可以减少心房颤动的复发，从而更加确定两者之间的关系。与这些研究相一致的是，Sengupta等引报道，4例肥厚型心肌病(HCM)患者经应用CPAP治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)后减少了有创性治疗的概率。这些结果与肥厚型心肌病(HCM)患者的预后密切相关，因为心房颤动是肥厚型心肌病(HCM)患者的心源性死亡的独立预测因子。肥厚型心肌病(HCM)患者中心房颤动的发生率是5％～25％，随着年龄的增加而升高，而且与左房扩大密切相关。14。1“。综上所述，在肥厚型心肌病(HCM)患者中，早期发现并治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)有可能改善心血管疾病的预后。

6、小结

睡眠呼吸紊乱与肥厚型心肌病(HCM)关系密切。理论上，夜间反复低氧血症、微觉醒、交感神经激活、儿茶酚胺水平升高均可导致左室舒张功能减低，同时引起流m道梗阻。而这些问题与患者的症状、心血管事件甚至死亡相关。鉴于夜间低氧血症诱发的交感神经的激活对肥厚型心肌病(HCM)的症状存在潜在的风险，我们建议在肥厚型心肌病(HCM)患者中筛查并正确的治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，特别是老年患者或伴随各种临床症状的患者，如呼吸困难、心绞痛、晕厥、心悸等；应用CPAP治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)可以降低血压、改善交感活性和全身炎症反应。在肥厚型心肌病(HCM)患者中诊断和治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)将改善临床症状、改善心功能、降低有创性室间隔手术治疗的概率。

然而，目前有关睡眠呼吸暂停与肥厚型心肌病(HCM)之间关系的证据比较有限，对于阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)在肥厚型心肌病(HCM)患者中的发生率以及积极治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是否可以改善肥厚型心肌病(HCM)患者的临床预后尚不是十分清楚。Eleid等研究发现肥厚型心肌病(HCM)患者中睡眠呼吸紊乱的发生率为71％，这可能高估了真实的概率，原因可能是研究人群是在三级转诊中心的患者，多为重度肥厚型心肌病(HCM)患者，而且常合并高血压(55％)。虽然肥厚型心肌病(HCM)患者中阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)广泛存在，但对于是否所有的肥厚型心肌病(HCM)患者均应该筛查阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)仍存在争议。至于，肥厚型心肌病(HCM)患者中治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)后的心血管获益程度，目前只有个案报道，未来尚需要大样本、前瞻随机对照研究进一步探索肥厚型心肌病(HCM)患者中阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的发生率以及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)对肥厚型心肌病(HCM)患者临床预后的影响。