脂肪肝治疗研究进展

脂肪肝治疗研究进展，

周汝霞，陈瑛，李莉（华中科技大学同济医学院附属协和医院传染科，）

脂肪肝是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪性变，当肝脏对脂肪合成能力增加和（或）转运入血的能力下降时，脂类物质（主要为三酰甘油）在肝内蓄积过多，超过肝脏重量的5，或组织学上.5以上的肝实质脂肪化时，即为脂肪肝［］。近年来由于生活水平提高、饮食结构变化及预防保健措施相对滞后，脂肪肝发病率上升，发病年龄越来越小。我国脂肪肝的发病率已占平均人口的.5，在肥胖、嗜酒和糖尿病患者中可高达.5 6(.5，其中约’5的患者发生肝纤维化，"5 6,".5的患者发展为肝硬化。因此，脂肪肝的防治对阻止慢性肝病进展和改善预后是十分重要的。!脂肪肝的发病机制!"!脂肪代谢异常游离脂肪酸输送入肝增多；肝合成游离脂肪酸或由碳水化合物合成三酰甘油增加；脂肪酸在肝线粒体氧化减少；极低密度脂蛋白合成分泌减少，三酰甘油转运障碍。!"激素的影响雌激素、皮质醇、生长激素、胰高糖素、胰岛素及胰岛素样生长因子等，可能通过改变能量代谢来源而诱发脂肪肝形成。!"环境因素饮食、营养状态、食物污染及肝炎病毒感染（主要是780）等因素与脂肪肝及并发脂肪性肝炎、肝硬化有关。!"%遗传因素无论是乙醇性或非乙醇性脂肪肝，都存在一定的遗传发病因素。!"氧应激及脂质过氧化损伤促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激，可致分子氧的游离基或反应性氧增加，反应性氧与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应，生成过氧化脂质。!"’免疫反应新抗原表达、淋巴细胞表型改变、体液抗体及细胞因子出现与免疫反应有关。!"(肝筛改变肝窦内皮细胞层呈筛孔状结构（即肝筛），对脂［收稿日期］’..’44(［作者简介］周汝霞（)），女，湖北麻城人，医师，学士，主要从事传染病疹疗工作。质代谢具有选择性，以维持肝脏结构的正常。肝筛结构和功能的变化可引起脂质代谢障碍，导致脂肪肝、肝纤维化。脂肪肝的药物治疗"!降脂药物"!"!胆碱与蛋氨酸胆碱为构成卵磷脂的主要成分，参与体内甲基移换作用及脂蛋白代谢，不仅能去脂，而且对肝中脂肪酸的氧化也起重要作用。蛋氨酸是一种必需氨基酸，在体内提供甲基合成胆碱，可影响机体的磷脂代谢及维持生物膜结构和功能完整性。据研究，大鼠饮食中缺乏胆碱或蛋氨酸均可发生脂肪肝和肝纤维化。补充胆碱及蛋氨酸可防止或减轻胆碱缺乏性和乙醇性肝损伤的发生，使肝脏病理改变逆转。二者常配伍用于治疗高脂血症。这两种药物还适用于恶性营养不良和长期接受全肠外营养治疗所致的脂肪肝。常用制剂有：氯化胆碱，每次."-6".9，:;，<=>；复方胆碱，每支’?@，A>或B=>，=?；蛋氨酸，每次6’9，:;，<=>。目前国内市场上的东宝肝泰片也属该类药物，其主要成分为蛋氨酸、重酒石酸胆碱、维生素C’等种药物。用法为次-片，<=>。由于慢性肝病患者长期或大量口服蛋氨酸治疗，有诱发肝性脑病的危险。故近年来这两类药物已很少应用。"!"烟酸类烟酸可抑制脂肪的分解，降低血浆中脂肪酸的水平，影响肝内三酰甘油的合成。烟酸还可阻断儿茶酚胺、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素等对脂肪的分解，并抑制-4羟4-4甲戊二酰辅酶3（7+D48;3）还原酶活性，使胆固醇的合成减少。此外，还有较强的周围血管扩张作用，降低血浆三酰甘油、极低密度脂蛋白和胆固醇，调节血脂的作用，可用于治疗脂肪肝。常用的烟酸类降脂药有：维生素E烟酸酯，."6."-9，<=>；戊四烟酯，6’9，<=>。"!"其他降血脂药7+D48;3还原酶抑制药辛伐他丁，可抑制肝F<;细胞的增殖，显著改善乙醇性脂肪肝患者的肝功能及血脂代谢紊乱。普伐他丁可显著降低高脂饮食引起的高脂血症和脂肪肝家兔的血脂水平，使肝内的脂肪沉积得到改善［!］。抗氧化药中的还原型谷胱甘肽、牛磺酸、!"胡萝卜素、维生素等有利于减轻肝脏脂肪沉积所造成的脂质过氧化性损害，防止肝纤维化形成。近年来开发的非诺贝特，可使吸收率增加%，并降低血浆内活性成分的变异性，吸收均匀，血药浓度稳定，被认为是最佳的第代苯氧芳酸类制剂，常用口服量!%%’(，)，!+个月为,个疗程，且安全可靠，短期（-,!个月）和长期（.个月+./）应用，不良反应发生率分别为.0和,,0，主要表现为上腹部不适、饱胀及烧灼感、食欲下降或轻度腹泻等［，1］。对于上述降脂药物在脂肪肝治疗中的地位，目前仍有异议［2］。因为，许多降脂药可能导致血脂更集中于肝脏进行代谢，反而促进脂质在肝内的蓄积，并损害肝功能。因此，在无明显高脂血症的患者中，不应长期盲目服用降脂药物。!"!护肝去脂药!"!"不饱和脂肪酸及磷脂类该类药物是生物膜和肝脏合成极低密度脂蛋白的重要组分，对机体的脂肪吸收、转运和多价不饱和脂肪酸的储存起着重要作用。肝脏合成磷脂非常活跃，长期酗酒者生物膜中不饱和脂肪酸和磷脂类减少，从而影响膜的结构和功能，导致脂质代谢异常和肝脏脂肪沉积。34’56’/7［.］用多价不饱和卵磷脂治疗!例伴有脂肪肝的糖尿病患者，用药.个月后，在肝肿大消失、肝功能指标改善、肝细胞脂肪沉积减少等方面明显优于对照组；且患者对该药的耐受性好，提示可用于治疗脂肪肝。常用剂量为：,+!粒，89，:;；针剂通常每次2’<，)，9=。严重病例可用至,%+!%’<·",。!"!"!>腺苷甲硫氨酸（>?@5）是存在于人体组织和体液中的一种生理活性物质，主要由肝脏>"腺苷甲硫氨酸合成酶催化蛋氨酸和?AB合成。可通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化影响其流动性和微粘性，通过转硫基化增加肝内谷胱甘肽及牛磺酸水平，增加半胱氨酸和辅酶?等的合成，因而，在维持肝细胞线粒体结构和功能完整性方面起关键作用。临床上主要用于治疗胆汁瘀积性肝病。其主要制剂腺苷蛋氨酸，初始治疗用%0 2+,，共!周；维持治疗用,护肝降酶药以往认为，脂肪肝无须服用护肝降酶药物。近年来，随着脂肪肝发病率的增高，发现有%以上的脂肪肝患者血清转氨酶可增高至正常值上限的!+倍，乙醇性脂肪肝的患者丙氨酸氨基转移酶（）和天冬氨酸氨基转移酶（?>A）的水平有时可升高至正常值上限的2+,%倍，对脂肪肝有肝功能异常的患者应给予护肝降酶药物治疗。可选用垂盆草冲剂,%(，89；护肝片每次1片，89。但这些降酶类药物突然停药后，可出现转氨酶的反跳。因此，在肝功能正常后应逐渐减量至停用。甘草甜素类制剂有类固醇样作用，长期服用可升高血糖及血压，不利于脂肪肝的治疗。由于脂肪肝属于一种慢性肝损害，尤其是乙醇性脂肪肝常表现为?>A值C?<A值，因此，不主张选用联苯双酯类降酶药物。!"!"其他护肝药熊去氧胆酸（46D;5EFGH;I9G/G9）有类似胆固醇树脂消胆胺的作用，可降低血脂，并可稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子。硫普罗宁（凯西莱）为一种新型巯基类药物，在参与系列代谢等方面有重要作用，可防治化学性肝损伤，加速乙醇在体内的排泄［J，K］，防止三酰甘油的堆积，用于治疗脂肪肝。水飞蓟类药物可对乙醇性和药物中毒性肝损害有较好的疗效。葡萄糖醛酸内酯可抑制肝糖原的分解，使肝糖原增加，脂肪贮量减少，降低血清转氨酶。维丙胺可促进肝细胞再生，降低血脂。肌苷和肌苷酸钠可提高辅酶?和丙酮酸氧化酶的活性，改善肝功能，防止脂肪肝。!"%中医中药许多中草药具有降血脂的作用，如何首乌、丹参、泽泻、川芎、决明子、山楂等；一些中药方剂，如小柴胡汤、四逆散、六味地黄丸对治疗脂肪肝和高脂血症均有一定的疗效。目前，治疗脂肪肝常用的中成药和中药提取物有茶色素、血脂康和脂必妥。茶色素是从绿茶中提取的天然有效成分，有调节血脂紊乱的作用，可降低血清胆固醇和三酰甘油，还有显著的抗脂质过氧化和清除自由基作用，适用于治疗高脂血症和脂肪肝，用法：,+!粒，89。血脂康是以大米制砀红曲为原料，利用现代生物技术选育出能调节血脂的优良菌种制成的中药，能有效防治动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓等心血管疾病，用法为%0.(，L9。脂必妥中的主要成分为山楂、白术、红曲等，用法为,0%2(，89。以上两药治疗高胆固醇血症，均取得较好的疗效［M］。%脂肪肝的预后脂肪肝的预后取决于其病因，四环素、黄磷中毒、妊娠等引起的急性脂肪肝预后险恶，病死率很高。绝大多数慢性脂肪肝预后良好，如能早期诊治，可以阻止脂肪肝的进一步发展，使其逆转。乙醇性脂肪肝致脂肪囊肿破裂，发生脂肪栓塞死亡者罕见。病毒性肝炎并发脂肪肝时，其预后取决于肝炎本身的进程。非乙醇性脂肪肝的严重程度未必与肥胖程度及高脂血症、高血糖相关，而可能与导致纤维化的重症糖尿病及体重骤减有关。肝纤维化和肝硬化是影响慢性脂肪肝预后的重要因素，一旦发展为肝硬化，其预后与一般门静脉性肝硬化相同。