非酒精性脂肪肝治疗进展（二）

非酒精性脂肪肝治疗进展（二）

2降糖药物

2.1二甲双胍二甲双胍在全世界使用超过50年，它主要通过肝脏、骨骼肌改善IR。先前几项临床试验[17-18]支持二甲双胍对非酒精性脂肪肝NAFLD患者有益，并评估了不同剂量二甲双胍对肝生化、组织学和MS的作用特点。2001年，Marchesini等[19]进进行6了第一次非随机化试验研究，用二甲双胍(500mg,tid,4个月)治疗20例非糖尿病NASH患者，结果发现，IR、转氨酶水平和肝脏形态体积与饮食控制组相比有显著改善。然而，试验存在一定的局限，后续研究没有肝活检，缺乏组织学评估。另一项试验[20]，36例NASH病人随机分成两组，二甲双胍治疗组（850mg bid）和饮食控制组，随访6月，结果显示，肝脏组织炎症活动和纤维化无显著差异，但二甲双胍治疗组血清AST、ALT、胰岛素、c-肽水平显著降低，胰岛素抵抗指数明显改善。最近的一项前瞻性随机研究，评估低剂量的二甲双胍(500mg,bid)和饮食治疗(1300千卡)50例非糖尿病肥胖患者（约35%空腹血糖受损），发现二甲双胍联合饮食疗法肝脂肪变性减少甚至消失，与单纯饮食治疗类似。空腹血糖、血清胰岛素和HOMA-IR指数在两组均下降。然而，空腹血糖和HOMA-IR指数下降只在二甲双胍组达到统计学意义。研究结束时发现，二甲双胍组86%患者空腹血糖受损消失，而单纯饮食控制组只有62%。且与饮食控制组相比，二甲双胍治疗组也显著减少患者满足MS的诊断标准(20%,P=0.0008 vs 4%,P=0.9)。在过去的几十年，儿童及青少年肥胖发生率不断升高，与此同时，非酒精性脂肪肝NAFLD在儿童慢性肝脏疾病的比例逐渐上升。近期，Naideau等[21]随机把50例肥胖和胰岛素抵抗青少年分两组，采用生活方式联合二甲双胍（850mg,bid,6个月）或安慰剂干预，结果发现血清转氨酶水平、脂肪肝和胰岛素敏感性与安慰剂组相比有明显改善。在另一个小的观测试验[22]，并未发现二甲双胍(1.5g/d,24月)治疗比生活方式干预更有效的改善肝生化和肝组织学，但代谢参数和HOMA指数显著改善同时，一项更大的多中心随机安慰剂对照试验（TONIC实验）获得了类似的结果[23]。虽然这些临床试验有时会有争议的结果，但毫无疑问，二甲双胍对非酒精性脂肪肝NAFLD作用的关键是改善IR。然而，由于二甲双胍对代谢的影响及其较好的安全性，在非酒精性脂肪肝NAFLD治疗上，特别是满足代谢综合征诊断标准的患者中，仍然是一个有前途的药物。

2.2噻唑烷二酮噻唑烷二酮类(TZDs)，过氧化物酶体增殖物活化受体γ（peroxisome proliferator activated receptor-γ,PPAR-γ）激动剂，可通过肝脏、骨骼肌、脂肪等组织的PPAR-γ激活增加胰岛素敏感性，促进肝脂肪酸氧化，降低肝脂肪生成。7一项早期的非随机性试验[24]，22个活检证实NASH患者(其中50%为糖耐量受损或糖尿病)接受罗格列酮（4mg 2/日）治疗48周，通过肝组织活检证明肝细胞炎症和纤维化改善。然而，67%的患者体重增加，体重平均增长7.3%。Belfort等[25]的双盲安慰剂对照临床研究发现：与单纯饮食控制相比，吡格列酮(45mg/d)结合饮食控制治疗显著改善NASH患者肝脏脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变。同时吡格列酮组与安慰剂对照组相比NAS改善更明显（73%vs.24%），然而两组肝脏纤维化改善差异无统计学意义。Ratziu[26]的一项随机试验，纳入63例活检证实NASH患者，试验结果发现，罗格列酮（第一个月4mg/d,后续8 mg/d）治疗1年后转氨酶水平和肝脂肪变性明显好转，但肝脏坏死性炎症、纤维化或NAS改善不明显。这和为期两年的这项研究非盲扩展阶段得到的结果类似，肝脏小叶炎症、肝细胞气球样变、纤维化或NAS罗格列酮组与对照组相比无显著改善。Aithal[27]进行了一项随机、安慰剂对照试验研究，生活方式联合吡格列酮（30mg/d）或安慰剂干预74名非糖尿病NASH患者12月，吡格列酮治疗组代谢参数、肝损伤和纤维化改善明显。但是，与安慰剂对照组相比，吡格列酮治疗组患者体重增加（mean change,-0.55 vs+2.77 kg;P=0.04）。最近的一项荟萃分析，包括四个高质量的随机安慰剂对照试验表明，除了纤维化，TZDs显著提高肝脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变。最近的两项RCTs研究[28]，采用吡格列酮联合二甲双胍治疗，结果发现与单纯吡格列酮治疗相比，肝组织学改善没有额外增加，关键是二甲双胍并没有抵消吡格列酮引起的体重增加。然而，长期使用TZDs的安全性(心血管事件、心力衰竭、骨质疏松和膀胱癌)存在很多争论。2007年新英格兰杂志发表的一项荟萃分析显示：罗格列酮显著增加心肌梗死发生率(OR 1.43,95%CI 1.03 to 1.98,P=0.03)。这项荟萃分析对罗格列酮的心血管安全性提出了质疑，自此这一话题成为关注的焦点，相关研究未取得一致意见。然而，自2007年FDA联合顾问委员会审核罗格列酮的心血管安全性问题以来，已有6项临床对照研究（RECORD、APPROACH、VICTOR、VADT、ACCORD和BARI 2D）结果公布。上述试验结果表明，罗格列酮并未升高心脏病发作、卒中或死亡的总体风险。然而，我们期待一项大规模随机对照临床研究结果为医学工作者了解罗格列酮的心血管安全性提供更具说服力的证据。同时，8一项临床随机对照研究的荟萃分析显示，吡格列酮和非吡格列酮使用者膀胱癌发病率分别为0.15%（19/12506）和0.07%（7/10212）。FDA建议，避免TZDs使用在有膀胱癌病史患者。肝脏疾病的研究[29]，美国胃肠病学会和美国胃肠病协会推荐NASH患者使用TZDs，但需要更多的研究来评估药物的疗效和长期的安全性。2.3 GLP-1胰高糖素样肽1(GLP-1)是一种食物刺激小肠L细胞分泌的肠促胰素，其主要作用是刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制餐后胰高血糖素的释放，胃排空延迟，诱导胰腺β-cell增殖。大量研究证明，GLP-1可以通过调节人类肝细胞的脂类代谢和肝胰岛素信号改善脂肪肝。研究发现，GLP-1可降低肥胖状态下非酒精性脂肪肝NAFLD的肝脏脂肪含量，改善肝脏组织学和转氨酶水平。2006年，Ding XK等[30]的一项开创性研究证明，GLP-1直接作用于肝脏表明GLP-1受体，通过上调过氧化物体增殖活化受体（PPARα）和酰基辅酶A氧化酶（AOX）的表达，继而降低脂质合成相关因子—硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD-1），固醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1,SREBP-1c），乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase,ACC）的水平。同时，CAMP及脂肪酸氧化的相关基因表达显著上调。提示GLP-1可能通过抑制脂肪酸从头合成和增加脂肪酸β氧化对肝细胞的脂质代谢起直接的作用。随后，Mell等发现[31]，高果糖反式脂肪饮食喂养的C57BL/6J小鼠出现明显的肝脏IR，而GLP-1受体激动剂利拉鲁肽能够减少内脏脂肪和肝脏质量，改善高血压减轻心脏肥大。同时发现，利拉鲁肽治疗后，小鼠肝内的脂肪酸结合蛋白乙酰辅酶A氧化酶II、超长链脂肪酸辅酶A脱氢酶及微粒体三酰甘油转运蛋白均显著增加。另有实验证明[32]，利拉鲁肽可降低脂肪生成相关基因—ACC和脂肪酸合酶的表达。据此推测，GLP-1能够改善胰岛素敏感性，并通过增加脂质转运、脂质氧化等多种机制减少肝内的脂质积聚。内质网应激在单纯性脂肪肝进一步恶化的过程中起着非常重要的作用，而自噬被证明对内质网应激诱导的细胞凋死亡有一定的保护作用。近年已证实，BIP、GRP78过表达可增加内质网的折叠能力，而CHOP高表达可下调PPAR-γ表达，进而脂肪酸β氧化分解减少，肝脏内脂质沉积。Sharma等实验发现[33]，Exendin 4可减轻脂肪酸诱导的肝细胞脂肪变性。进一步机制探讨发现，Exendin 4处理后，肝细胞GRP78表达上调，CHOP表达下调，而自噬相关标志物—Beclin-1、LC3B-II水平下降。提示GLP-1可通过减轻内质网应激及加强自噬，从而阻止非酒精性脂肪肝NAFLD的进展。目前认为，细胞因子通过多个复杂的环节，不仅直接参与非酒精性脂肪肝NAFLD―第一次打击‖脂肪肝的形成，而且在―第二次打击‖脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化的启动、发生和进展中起重要作用。大量研究表明，核转录因子(NF-KB)、TNF-a、转化生长因子-β1(TGF-βl)在非酒精性脂肪肝NAFLD发病中起重要作用。Zhang等[28]用高脂饮食喂养Acrp30及ApoE基因敲除的小鼠，形成IR和非酒精性脂肪肝NAFLD，用利拉鲁肽(1mg/kg，2/日)干预8周，采用组织学检查、RT-PCR、蛋白印记等方法检测，结果显示，炎症因子TNF-a、NF-KB和脂肪合成相关基因表达降低。冯文焕等的实验也证实塞那肽通过减少高脂诱导非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏TNF-a、TGF-β1、NF-KB表达，从而防治非酒精性脂肪肝NAFLD。Ohki等[34]纳入82个合并T2DM的非酒精性脂肪肝NAFLD患者，分为三组（利那鲁肽组、西格列汀组、吡格列酮组），发现利那鲁肽组ALT、AST、血糖、HbA1C水平均有改善，体重有明显减轻（81.8kg to 78.0kg，P＜0.01），APRI（AST/PLT ratio index）指数显著减低（0.73 to 0.49，P＜0.01）。这说明利那鲁肽不仅可以治疗T2DM、减轻体重，也可改善非酒精性脂肪肝NAFLD肝脏炎症和纤维化。一个有趣的病例报告，病例中59岁的T2DM患者，单独使用二甲双胍血糖控制很差(HbA1c:8.7%；参考值4–6%)，采用二甲双胍联合Exenatide治疗44周，肝内脂肪含量由15.8%降至4.3%，肝酶也显著下降。由此我们可以推断，GLP-1受体激动剂可能能够应用于非酒精性脂肪肝NAFLD的临床治疗。