非酒精性脂肪肝治疗进展（一）

非酒精性脂肪肝治疗进展（一）

作者：黄婷婷，指导教师：王加林

中文摘要

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,非酒精性脂肪肝NAFLD)是西方国家最常见肝病，在我国的发病率也日益上升，可从单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH），发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌等终末期肝病。非酒精性脂肪肝NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，与肥胖、2型糖尿病和心血管疾病的发病率及死亡率密切相关。在西方国家，成年人中非酒精性脂肪肝NAFLD患病率约20%-30%，其中接近10%-25%的非酒精性脂肪肝NAFLD演变成NASH，而10%-15%的NASH将发展成肝细胞癌。胰岛素抵抗在非酒精性脂肪肝NAFLD的发生发展中起到关键的作用，几乎所有的非酒精性脂肪肝NAFLD患者都存在周围组织和肝脏的胰岛素抵抗。在脂肪细胞，胰岛素抵抗促进激素敏感的脂肪酶活性增加，继而甘油三酯被分解加速，释放游离脂肪酸进入循环。循环中的脂肪酸被肝细胞摄取，脂肪从头合成增加，导致肝细胞脂肪变性。目前，生活方式改变仍然是治疗非酒精性脂肪肝NAFLD的基石。体重减轻5%可改善肝脂肪变性，而减肥至10%甚至可以改善脂肪肝炎。近年药物治疗获得了许多成就，但这些治疗多处于探索阶段，仍需大量临床及动物实验探索研究。关键词:非酒精性脂肪肝；治疗；胰岛素抵抗；胰高糖素样肽1；减重手术非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,非酒精性脂肪肝NAFLD)是除外酒精和其他一系列明确损肝因素所致，以肝实质细胞脂肪堆积为主要特征的疾病。早在1962年，Leevy对此病就有描述。1980年和1986年Ludwig[1]和Schaffner相继提出非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）及非酒精性脂肪肝NAFLD的概念，但当时并未引起重视。直到1998年Day[2]提出二次―打击‖学说，并报道15%-50%NASH患者发生不同程度肝纤维化，非酒精性脂肪肝NAFLD才得到极大关注。近年来，非酒精性脂肪肝NAFLD发病率和早期诊断率逐年上升，且呈低龄化趋势，己成为世界性的公共卫生问题。在西方国家[3]，成年人中非酒精性脂肪肝NAFLD患病率约20%-30%，其中接近10%-25%的非酒精性脂肪肝NAFLD演变成NASH，而10%-15%的NASH将发展成肝细胞癌。在我国，非酒精性脂肪肝NAFLD的患病率约15%，且随着肥胖及代谢综合征（metabolic syndrome,MS）的流行仍在继续上升，已成为仅次于病毒性肝炎的第二大慢性肝病。非酒精性脂肪肝NAFLD是肥胖和MS累及肝脏的病理表现，是2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)、高血压、高血脂、动脉硬化性疾病的高风险因素，与心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)发病率和死亡率密切相关。国内范建高等[4]对358例非酒精性脂肪肝NAFLD和性别年龄配对的788名对照者平均随访6年，结果显示非酒精性脂肪肝NAFLD独立于肥胖促进高甘油三酯血症、高血压和T2DM的发生。Ekstedt M[5]纵向研究129例活检证实非酒精性脂肪肝NAFLD患者，平均13.7年的随访发现，心血管事件的死亡率显著高于肝病相关死亡率，NASH患者的总死亡率高于匹配参考人群两倍。Sung等[6]2012年报道，通过对韩国10153例职业人群超声检查发现，非酒精性脂肪肝NAFLD与冠状动脉钙化（coronary artery calcium，CAC）分数的增加密切相关，并独立于传统CVD的危险因素（MS、胰岛素抵抗和预先存在的CVD）。此外，肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、T2DM以及血浆游离脂肪酸浓度增加被认为是非酒精性脂肪肝NAFLD的高危因素。2011年美国健康和营养调查报道[7]，非酒精性脂肪肝NAFLD、肥胖和T2DM自1988-1994年以来协调性增加，表明非酒精性脂肪肝NAFLD与肥胖和T2DM密切相关。据报道[8]，非酒精性脂肪肝NAFLD患病率在肥胖人群中约60%-95%，在T2DM患者中达28%-55%，而在高血脂患者中亦高达27%-92%。Boza报道[9]，在接受胃转流手术的127名肥胖患者中，非酒精性脂肪肝NAFLD和肝硬化的发生率分别为63%和2%，并提出胰岛素抵抗指数是NASH主要的预测指标。不仅仅超重和肥胖本身，脂肪储存的位置在非酒精性脂肪肝NAFLD发生发展中亦发挥重要作用，内脏脂肪沉积使得非酒精性脂肪肝NAFLD风险显著增加。

引言

LeiteNC等[8]对180名T2DM患者的调查中发现，69.4%的患者有非酒精性脂肪肝NAFLD，且与肥胖、腹围及血清甘油三酸酯和谷丙转氨酶(ALT)水平密切相关。IR在非酒精性脂肪肝NAFLD的发病机制中起到至关重要的作用，几乎所有的非酒精性脂肪肝NAFLD患者都存在周围组织和肝脏的IR。在脂肪细胞，IR促进激素敏感的脂肪酶活性增加，继而甘油三酯被分解加速，释放游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）进入循环。循环中的脂肪酸被肝细胞摄取，由脂肪从头合成增加，导致肝细胞脂肪变性。最初大家比较公认的是―二次打击‖机制导致NASH，即肝脏脂肪沉积导致第一次打击，脂质过氧化损伤和氧化应激又构成第二次打击。然而，后续的研究对这种机制表示质疑。在细胞水平，提出几种不同机制导致肝细胞损伤，包括细胞凋亡、自噬、线粒体功能障碍，改变自然杀伤T细胞和枯氏细胞功能和炎性细胞因子的增加。研究发现FFA及其代谢产物是导致脂肪肝的主要原因，特别是FFA介导的肝细胞过度脂性凋亡是非酒精性脂肪肝NAFLD发生发展的关键[10]。此外，肝脏星状细胞吞噬凋亡的细胞，并被持续激活是肝纤维化发生发展过程中的关键环节[11]。非酒精性脂肪肝NAFLD是由遗传-环境-代谢应激等多因素造成的疾病，目前国内外尚没有单一、有效的治疗措施，因此，对于非酒精性脂肪肝NAFLD治疗应着眼于多方面，并针对非酒精性脂肪肝NAFLD的危险因素进行多重干预。近年，非酒精性脂肪肝NAFLD的治疗研究已成为脂肪肝研究领域的热点之一并取得了一些进展。现就非酒精性脂肪肝NAFLD的治疗进展综述如下。

1生活方式改变

适宜的饮食和活动可以改善IR，促进脂质代谢和转运，减少肝脏脂肪沉积，是治疗非酒精性脂肪肝NAFLD的基础。不仅非酒精性脂肪肝NAFLD有所改善，MS、T2DM和CVD风险亦得以减轻。肥胖是非酒精性脂肪肝NAFLD的一个最主要危险因素。当今社会肥胖和IR与不良饮食的选择，以及久坐不动的生活方式联系密切。虽然通过对不良生活方式干预减肥能够有效的预防和治疗非酒精性脂肪肝NAFLD。然而，使患者认识到非酒精性脂肪肝NAFLD的发生、发展与不良生活习惯、饮食和嗜好等有关，要求其改变饮食习惯及生活方式并坚持下去是很困难的。因此，有必要评估每个非酒精性脂肪肝NAFLD患者营养问题，以及不恰当的饮食行为，并进行个人教育。合理运动治疗可减少非酒精性脂肪肝NAFLD患者肝脏脂肪变性，且独立于体重的变化。Hallsworth等[12]，随机把经常久坐的非酒精性脂肪肝NAFLD患者分成抗阻运动组和继续原来治疗5组，8周后，两组患者体重、内脏脂肪组织体积或整体身体脂肪含量没有显著影响，但对抗阻运动组肝脏脂肪沉积、脂质氧化、血糖控制和胰岛素抵抗均有显著改善。大量研究表明，一定程度的体重减轻可缓解肝的脂肪变性和改善异常转氨酶水平。据报道，体重减轻5%可改善肝脂肪变性，而减肥至10%甚至可以改善脂肪肝炎。Lazo M等的Look AHEAD研究[13]，纳入96例体质指数（BMI）≥25 kg/m2的超重或肥胖T2DM患者，随机予以强化生活方式干预（ILI）或糖尿病治疗和教育（DSE），通过磁共振氢波谱成像(1H-MRS)评价肝脏脂肪含量，随访12个月。结果显示ILI组体重减低明显高于DSE组（-8.5vs.-0.05%，P＜0.01），且ILI组肝脏脂肪变性与DSE组相比亦有明显降低（-50.8vs.-22.8%，P=0.04）。在一项Promrat等的随机对照实验发现，与对照相比ILI组体重降低显著（-9.3vs.-0.2%，P＜0.01），并观察到体重减轻达7%与未达到的参与者相比，肝脏脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和非酒精性脂肪肝NAFLD活动度积分(非酒精性脂肪肝NAFLD activity score,NAS)均明显改善。总的来说，重量减少百分比和提高NAS显著相关。持续的、适度的、渐进的体重减轻可改善肝脏生化和组织学指标，体重每减轻1%，血清ALT水平下降10%，而减重10%可改善脂肪肝组织学变化。相关文献报道[14]，体重降低7%-10%，非酒精性脂肪肝NAFLD患者的肝脏脂肪含量减少42%-51%。然而，目前尚无减肥的最佳速度和比率，通常以6个月减去体质量的10%为宜。对于高度脂肪浸润的患者，非常快速减肥可能导致肝脏炎症和纤维化增加，甚至导致肝衰竭[15]。一个前瞻性研究[16]，41位病态肥胖的非酒精性脂肪肝NAFLD患者，采用非常低热量的饮食干预，导致了8周期间体重下降平均超过34kg，其中24%的患者出现了轻微的炎症或门静脉纤维化。出现这种矛盾现象是由于脂肪酸动员增加，导致血循环中的FFA增加，继而肝细胞过度脂性凋亡，并激活肝脏星状细胞，从而加速肝纤维化。因此，非酒精性脂肪肝NAFLD患者应警惕快速的体重减轻。