第六十章 肉毒毒素的应用 第一节至第四节

第六十章 肉毒毒素的应用

第一节 肉毒毒素及其作用机制

一，肉毒毒素的应用历史

肉毒毒素最早是由Marie van Ermengen教授从导致食物中毒的肉类中分离鉴定出来的，由肉毒梭状芽孢杆菌（简称肉毒梭菌）产生。该毒素不耐热，但对乙醇、酶和弱酸有抵抗力。

1973年，眼科医师Alan Scott描述了A型肉毒毒素在恒河猴注射的效果。首篇关于人类A型肉毒毒素注射的文章发表于1980年。A型肉毒毒素多年来被证明是治疗眼脸疫挛和斜视的有效药物，但并没有被广泛使用。1992年， Carruthers夫妇（分别为眼科医师和皮肤科医师），首次报道了A型肉毒毒素的美容用途。该文报道了A型肉毒毒素对18例皱眉纹患者的治疗效果。现在，皱眉肌仍然是最常注射的肌肉，但是A型肉毒毒素的使用已经扩大到几乎所有的表情肌，以及更多的应用范围，包括额肌、眼轮匝肌、口轮匝肌、颈阔肌，并用来治疗多汗症、改善面下部和小腿轮廓等，而且均被证实是安全和有效的。

二，肉毒毒素的分型及其作用机制

肉毒梭菌分泌的毒素有八种血清型，其中作用最强的是A型。A型肉毒毒素阻断的是一条基础性的信号途径，因此可以发挥广泛的治疗作用。A型肉毒毒素已经被完整测序，为1295氨基酸链，包含有97kDa（千道尔顿）的重链和52kDa的轻链。重链与神经细胞膜结合，使轻链能够伸入胞浆。轻链是金属蛋白酶，可以切割突触小体相关蛋白25 （SNAP-25）。SNAP-25为含有乙酰胆碱的递质小泡与细胞膜融合所必需的，一旦递质小泡与细胞膜不能发生融合，神经递质就不能释放到突触，因此就产生了突触前神经阻滞。也就是说，肉毒毒素并不会直接影响皮肤和肌肉，而是通过使肌肉失去神经刺激，间接影响肌肉。确切地说，肉毒毒素直接影响的是神经。基于以上作用机制，任何由周围神经释放乙酰胆碱来介导的过程都可以使用A型肉毒毒素进行阻滞。

目前文献已经报道了超过200种可以使用A型肉毒毒素治疗的疾病和症状，包括：眼脸疫挛、斜视、颈部张力障碍、斜颈、痉挛性发音困难、肛裂、疼挛、帕金森病的震颤、胆管括约肌疫挛、面部肌肉连带运动、多汗症、偏头痛、破伤风、脑性瘫疾等。

A型肉毒毒素注射美容安全有效，且操作简单，可以可逆地减少面部肌肉的活动度，达到面部年轻化的效果。并且可以与其他手术或非手术方法联合使用，以达到最佳的美容效果，临床的改善效果可以维持3～6个月，6～7个月作用逐渐消失。如果坚持连续使用2年以上，能够观察到肉毒毒素作用时间的延长。

目前我国批准的肉毒毒素包括： ①衡力（治疗用A型肉毒毒素，国药准字S10970037，兰州生物制品研究所），每瓶50～100U，主要组成成分为A型肉毒结晶毒素。辅料为蔗糖、右旋糖苷、明胶。②保妥适（注射用A型肉毒毒素，进口药品注册证号S20070023，艾尔建爱尔兰制药有限公司），每支100U。活性成分为A型肉毒毒素，辅料为人血白蛋白和氯化钠。A型肉毒毒素目前被批准治疗65岁以下年龄者的皱眉纹和鱼尾纹。本章提到的其他适应证都属于超适应证用药。

面部衰老包括很多因素，真皮变薄、弹性组织变性、容量的丧失、遗传因素、重力、骨船改变、吸烟等都在衰老过程发挥作用。面部表情活动也是重要因素之一，几乎所有的面部皱纹都可以使用肉毒毒素取得不同程度的改善。例如，眉间纹是由于皱眉肌和降眉肌的作用引起的，肉毒毒素可以消除年轻人的眉间纹；而老年人出现的垂直走向的唇部皱纹则是由多种原因导致的，包括皮肤变薄、日光损伤、吸烟、唇部软组织变薄等，在口轮匝肌内注射肉毒毒素仅能够改善上唇手风琴样皱缩。皱纹对肉毒毒素的反应取决于皱纹的产生受肌肉活动影响的比重。尽管本章主要研究改变表情肌活动，但需要考虑到皮肤的松弛和磨损程度、软组织和骨酷的容量改变，这些因素综合影响了肉毒毒素注射美容的效果

第二节 肉毒毒素的剂型和剂量

一，剂型及配制

各个厂商的A型肉毒毒素剂量效果不能完全对等。目前国内的两款A型肉毒毒素产品推荐使用生理盐水进行配制，每支溶解于2.5ml生理盐水，浓度为4U/0.1ml。根据治疗的目的和医师的习惯，可以配成多种浓度，配制时可以使用1.0～10.0ml生理盐水。一般采用粗针头（推荐21G）配制、抽吸，细针头（推荐30G）注射。肉毒毒素稀释后立即使用，亦可置2～8℃冰箱内保存，于4小时内用完。

二，剂量

各部位所需的A型肉毒毒素剂量应该在推荐剂量的基础上，进行个体化设计。一般原则为宁少勿多，男女有别，剂量和年龄成反比。

根据目前国内外专家达成的共识，各部位肉毒毒素的剂量分别为：眉间纹10～40U；口周10～30U；额部6～15U；下脸皱纹2U；鼻背纹4～8U；鼻尖2～3U；鼻翼外扩4～10U；木偶纹(降口角肌) 1~7.5U;口周放射状皱纹4~6U;颜部不平整(回缩)4~10U;露龈笑2~4U;颈 阔肌条索30～60U；颈胸部皱纹30～100U；下领缘提升每侧12～20U。

回顾2004年到2008年美国注射专家共识中推荐的各部位剂量可以看到，眉间纹和额纹使用的剂量在逐渐减少，而鱼尾纹剂量和注射点都有增加的趋势。2018年，中华医学会整形外科专业委员会制定了肉毒毒素注射的专家共识。

A型肉毒毒素在注射后6～36个小时起效，7～14天作用逐渐增强， 1～2个月作用达到峰值，一般可以维持3～6个月。作用效果呈明显的剂量依赖关系，即在一定范围内，剂量越高，维持时间越长。

三，肉毒毒素的弥散

注射A型肉毒毒素后，其作用范围呈现以注射点为中心的圆形弥散环，从中心到周围呈现从强到弱的作用梯度。测试肉毒毒素作用范围的方法包括：复合肌肉动作电位（CMAP）和运动诱发电位、组织学测定糖原依赖性肌肉、乙酰胆碱酯酶染色、肌肉纤维直径变化和定量肌电图（EMG）分析，还可以在多汗区域使用淀粉—碘试验观察止汗效果，进行评估。

影响肉毒毒素弥散的主要因素与注射有关，包括每点注射药物的体积、药物剂量、药物浓度以及注射方法，而药物蛋白质构成以及分子量大小并不影响弥散范围。巴西医师Costa等使用淀粉—确试验，研究不同国家五种A型肉毒毒素制剂的弥散范围，发现当稀释到10U/ml时，每点注射4U的肉毒毒素弥散环直径为1.9～2.4cm； 5U的弥散环直径为2.1～2.6cm。

由于面部不良反应的产生主要与肉毒毒素的不当弥散，影响靶肌肉之外的其他肌肉有关，因此弥散范围的大小与不良反应的产生密切相关。建议在面部注射中，尽量不要使用低浓度大体积单点注射，因为药物注射的体积和压力会造成药物向周围弥散较广泛。研究表明，在剂量不变的情况下，体积增大5倍，弥散环面积增大约50%。

第三节 肉毒毒素在美容整形应用中的适应证及禁忌证

一，适应证

1.有皱纹且皮肤松弛不明显者。

2.皱纹以动力性和功能性为主者。

3.有明显静态纹者，需要结合其他治疗方法，包括皮肤充填剂、脂肪移植、光电治疗；严重的情况需要考虑手术治疗。

二，禁忌证和谨慎使用情况

1.已知对A型肉毒毒素及配方中任意成分过敏者。

2.重症肌无力或Lambert-Eaton综合征患者。

3.拟注射部位存在感染。

4.孕妇及哺乳期妇女。

5.凡有发热、急性传染病者缓用。

6.心、肝、肺疾病，以及活动性肺结核、血液病患者慎用。

7.12岁以下儿童慎用。

8.氨基糖昔类抗生素（如庆大霉素等）能加强肉毒毒素的作用，使用肉毒毒素期间禁用此类抗生素。

9，注射前10～14天，避免使用抑制凝血的药物，包括维生素E、阿司匹林及非留体抗炎药等。

10.月经期女性。

11.生育年龄的女性应考虑做娠检查，排除怀孕情况。

12.备孕期女性。

第四节 肉毒毒素注射前后的注意事项

一,治疗前准备

与患者详细讨论需要解决的问题和期望达到的效果，向患者告知治疗能够达到的效果，以及可能产生的不良反应。拍摄患者治疗前的动态和静态的照片，医师应仔细分析面部肌肉静态和收缩状态的位置和走行情况，注意面部是否对称。

治疗前应仔细卸妆洁面，注射区域涂抹表面麻醉药物，使用70%酒精或碘伏消毒。

二，治疗后常规

根据推算， A型肉毒毒素的中毒量和致死量都在2500～3500U，而面部年轻化治疗的一次用量不超过100U，因此较为安全。尽管如此，注射室应备有1：1000肾上腺素，以备偶发过敏反应急救时应用。患者在注射后应留院内短期观察1～2个小时。

注射后患者保持面部放松，减少表情活动和肌肉收缩，4个小时内不能触碰注射部位。术后14天、3个月和6个月拍照，有助于记录治疗效果，制订补充治疗方案或再治疗方案。