第六节 肉毒毒素的不良反应

第六节 肉毒毒素的不良反应

肉毒毒素应用于美容治疗已有20年，因其创伤小、效果明确的特点，受到广大求美者的青睐。美容治疗使用的肉毒毒素剂量较小，仅为危险剂量的二十分之一，非常安全，不良反应及并发症较少发生，且较轻微。目前尚无肉毒毒素治疗引起不可逆性不良反应的报道。肉毒毒素治疗对象通常是身体健康的求美者，对治疗效果的要求较高，因而对可能产生的不良反应仍然不容忽视。肉毒毒素治疗的不良反应主要包括全身性不良反应和局部不良反应。

一，全身性不良反应

（一）特发性反应

肉毒毒素局部注射后，全身出现轻微的不良反应，如全身乏力、头痛、恶心等全身症状。少数患者可出现流感样症状，持续数天，如38℃以下的轻度发热、头晕、乏力、肌肉酸胀等。其机制尚不清楚，有推测认为，可能是肉毒毒素进入血液循环或是进入神经系统导致的全身反应。也有人认为，此类反应可能是复合物成分过敏所致。轻症者无须特殊治疗，症状严重者按照药物过敏治疗。

（二）过敏反应

肉毒毒素是一种蛋白质，且其制剂中还含有各种赋形剂（如白蛋白、明胶、右旋糖酐等），这些物质都具有一定的抗原性，有可能引起过敏反应。轻度的过敏反应表现为局部的皮疹、红斑、水肿等，重度的过敏反应可表现为全身过敏症状，甚至休克和心跳呼吸骤停。

（三）全身毒性反应

极少数人对肉毒毒素可产生严重的全身反应，出现危及生命的症状，可能是由于个体对肉毒毒素极度敏感或注射量过大。这种情况极其罕见，需要进行及时的抢救甚至血液透析治疗。

（四）注射性肉毒毒素中毒

人体能够耐受的肉毒毒素剂量大约为2000U，如果一次性注入超过此剂量的制剂，就有可能出现肉毒毒素中毒。正规的临床应用一般不会出现这种情况，常常是因为一些非法机构和人员使用了不正规的制剂，而这类制剂中肉毒毒素的含量有时异常增大，则注射后就可造成中毒，症状从轻到重表现为全身肌无力、吞咽苦难、发音不清、呼吸困难。这类中毒需要尽早使用抗毒血清及对症治疗，以免出现生命危险。

（五）免疫耐受

据文献报道，短时间内、反复多次、大剂量应用肉毒毒素可能导致特异性抗体的产生，从而降低肉毒毒素的药效。有病例每月1次进行频繁的面部除皱注射，数次注射后，肉毒毒素注射基本没有效果。目前还没有检测其抗体的方法，对于产生抗体的患者，可以尝试采用其他类型的肉毒毒素，如B型肉毒毒素。在治疗中采用正确的剂量、治疗间隔和注射方法，基本上可以避免这种情况的发生。

二，局部不良反应

局部注射反应：疼痛、瘀血和肿胀是常见的局部注射反应。一般无须处理，数天内即可消退。疼痛主要集中在注射针眼附近，一般仅持续数分钟。肉毒毒素注射在额部和眼周之后，少数受术者会在注射后一周出现上睑水肿，可能与肌肉收缩力下降及淋巴回流减弱有关。注射时如果刺破了小血管，未能及时确切地压迫止血，可能会在注射针眼附近出现小的瘀斑，瘀斑形成之后，一般需要3～7天时间才能完全消退。眼周、口周和脸缘处皮肤较薄，血管丰富，注射时很容易损伤浅表静脉，应仔细避开皮下浅静脉。治疗前7～10天戒烟、戒酒，停用抗凝药物。术前使用维生素E软膏，采用细小针头轻巧操作，注射后即刻按压及冷敷，可减轻疼痛、预防瘀斑的发生。注射疼痛感取决于患者的敏感性，必要时可先行表面麻醉。

作用不足或作用过度：通常是不正确的注射技术或注射剂量所致，肉毒毒素在局部弥散不足或弥散过度也可能导致相应的并发症。例如，肌肉松弛不完全引起的皱纹残留，非目标肌肉瘫痪引起的相应功能和美学问题等。肉毒毒素的弥散范围为1～3cm。弥散范围与局部注射的剂量和容量相关，稀释的浓度高，局部注射所需的容量小，弥散范围相应缩小；低浓度肉毒毒素，局部注射容量增加，容易扩散，增加潜在的不良反应。可以通过稀释度的调整来调节药物的弥散范围，减少与弥散相关的不良反应。注射后24个小时内，注射部位按摩可能引起药物的弥散，应尽量避免。

（一）额部

额部皱纹是由额肌长期活动引起的皮肤皱褶，治疗的目标肌肉即额肌。额肌注射的安全平面位于眉上2cm以上，低于这个平面可能引起眉毛上方的额肌瘫痪，导致抬眉障碍，因此前额较低患者的额纹应谨慎治疗，上睑下垂患者需要额肌功能替代，也是额纹治疗的禁忌。额肌是唯一—块抬眉的肌肉，如果注射不正确，可能引起两侧眉部外形不佳或不对称。若注射点偏内，外侧肌束麻痹不完全，引起眉梢过于上扬，表情夸张。出现眉不对称时，可在首次注射后3周再次注射进行调整；眉峰过高时，可在眉峰上方2cm处补充注射1～2U肉毒毒素，以减弱额肌力量，降低眉部；如眉峰过低，可在眉毛深部的眼轮匝肌上注射1～2U，减弱眼轮匝肌的力量，使眉峰抬高。

（二）眉间

眉间纹治疗的目标肌肉包括三组：皱眉肌、降眉肌和降眉间肌。皱眉肌、降眉肌和降眉间肌注射点位于眉上方，肉毒毒素易于向内下扩散至上睑提肌，导致上睑下垂。预防的方法为：①将注射点上移，远离上睑提肌；②注射时用拇指指腹抵住眶缘，进针方向避免指向眶区，以避免药液向下内弥散，可以减少上睑下垂的发生率。上睑下垂出现在注射后的48小时左右，持续2～4周或更长时间，通常可以自愈。药物治疗可以辅助上睑提肌肌力的恢复，含α受体激动剂的药物（如新福林、阿普尼定滴眼液），可收缩肾上腺素能支配的Miller＇s肌，辅助上睑抬高。

（三）眼周部

眼部注射的目标肌肉为眼轮匝肌，眼轮匝肌是皮下一层纤薄的肌肉。眼周注射后出现的不良反应有：上睑水肿、上睑下垂、下睑眶隔脂肪膨出（眼袋加重）、内眦部皱纹加重、复视、下睑外翻、下睑退缩、干眼症等。上睑水肿的原因可能是注射后眼周的肌肉收缩力下降，影响了淋巴回流，这种水肿通常是早晨重晚上轻，预防方法是尽可能在注射时保留部分肌肉的收缩力。上睑下垂的主要原因是药液作用于上睑提肌，需要在注射时远离该肌肉。眼袋加重是由于眼轮匝肌过度松弛，同时该患者又伴有眶隔脂肪的增多，尤其是下睑中部注射后，易出现眶隔脂肪膨出，因此下睑皮肤弹性较差或皮肤松弛严重者，需谨慎注射，并应在注射前给予充分评估和告知。内眦部皱纹加重是由于外眦部的眼轮匝肌在药物作用下松弛，故而内眦部眼轮匝肌出现了代偿性的收缩加强，对此可以在内眦部补充注射。复视的原因是药液过多过深，弥散至眼外肌如外直肌，治疗时可以暂时遮盖异常眼，缓解复视症状，待其自行恢复。有下睑手术史、肌力较差的患者，下睑注射肉毒毒素时易出现下睑外翻，需要谨慎注射。为了增大眼裂，在睑缘注射剂量过大时，睑缘部眼轮匝肌瘫痪，可引起下睑退缩，下睑闭合不全。注射眶外侧或眉梢时，药液如果弥散至泪腺，可出现眼部干涩症状，需使用人工泪液滴眼以缓解症状。上述不良反应均和注射位置、注射层次有关，建议注射时应尽量远离重要结构，注射层次宁浅勿深。

（四）面中下部

面中部是面部表情的主要功能区域，通常情况下禁止在这个部位注射，尤其是一些对表情和器官位置平衡起重要作用的肌肉，如颧大肌、颧小肌、提口角肌、笑肌、提上唇肌、降下唇肌等。面中下部可以注射肉毒毒素的肌肉有：鼻肌（鼻背纹）、降鼻中隔肌（抬高鼻尖）、提上唇鼻翼肌（治疗露龈笑）、口轮匝肌（治疗口周纹）、降口角肌（提高口角）、颏肌（治疗颏部凹坑）。面中部肌肉纤薄，相互交织，注射后易于相互弥散、影响，注射时需要定点精确，考虑肌肉间的相互平衡。面中部初次治疗时，采用小剂量试验性治疗非常重要。例如，治疗鼻背纹时，不可以将肉毒毒素注射至提上唇鼻翼肌，避免出现上唇低垂。对于以语言表达或歌唱为职业的患者，避免在口轮匝肌内注射。在降口角肌注射时，避免靠内；在颏肌注射时，避免靠外，如此可远离降下唇肌，以免出现下唇歪斜。如出现两侧肌力不平衡的情况，可以考虑在肌力强的一侧进行补充注射，以达到两侧的对称和平衡。

（五）咬肌

肉毒毒素咬肌肥大治疗通常认为是一个很少发生并发症的治疗，即使发生并发症也相对轻微，易于接受。由于咬肌缩小具有改变面下部轮廓的效果，目前咬肌注射存在过度治疗。常见的特异性不良反应有：“蛙腮”、笑容不自然、颧下凹陷、颞下颌关节活动异常等。出现“蛙腮”的原因是肉毒毒素在咬肌中的注射或弥散不够均匀，一部分没有受到作用的肌肉将麻痹的肌肉挤出来，形成一个柔软的鼓包，形如蛙鳃。笑容不自然的原因是药液弥散至笑肌甚至颧大肌。颧下部凹陷是药液弥散过高，使上部的肌肉也出现萎缩。预防措施为：咬肌下部整体均匀注射，避免使用过大容量注射，在安全线（口角至耳垂连线）以下注射。

（六）其他部位

颈部颈阔肌注射时，应浅表（皮内）、低浓度（20～40U／ml）、低剂量（小于100U）注射，避开颈部正中的咽喉部位，避免颈部无力和吞咽困难。多汗症治疗，可能引起其他部位代偿性多汗，注射过深可能出现深部肌肉的麻痹。

肉毒毒素治疗不良反应的发生与注射技巧、注射剂量有着密切的关系，精准、个性化的治疗可以减少不良反应的发生。此外，治疗前存在不对称或有手术外伤史者，应对注射进行调整，并向患者说明。选择适合的患者是避免并发症和提高满意度的重要环节。避免为期望值过高、有恐惧心理和心理状态不稳定的患者进行治疗。

三，注射性肉毒毒素中毒

（一）肉毒毒素中毒的类型

肉毒毒素中毒是指机体被超过人体耐受剂量的肉毒毒素作用后发生的全身性中毒反应，是一种由肉毒毒素引起的少见而严重的运动神经麻痹性疾病。可以分为四种类型：食物中毒型、婴幼儿中毒型、创伤性中毒型和吸入性中毒型。食物中毒型最常见，由于食用了被肉毒梭菌或肉毒毒素污染的不洁食物（如变质的发酵豆制品等）引起。婴幼儿中毒型特指肉毒梭菌进入婴儿的胃肠道（常由于进食污染的蜂蜜）所产生的中毒症状，成人也可发生类似的情况（称为“成人婴幼儿型中毒”）。创伤性中毒型缘于伤口被肉毒梭菌感染，毒素进入体内。吸入性中毒型通常发生在生化武器袭击中，是人为制造的肉毒毒素气溶胶释放和播散导致的大面积损害。

近年来，肉毒毒素制剂广泛应用于临床，在使用不当时也会出现肉毒毒素中毒，尤其是使用了非法制剂，其毒素含量往往大大超标，从而导致受术者的中毒。这类肉毒毒素中毒与普通的肉毒毒素中毒有根本性的区别：普通的肉毒毒素中毒均为摄入了肉毒梭菌，而注射性肉毒毒素中毒是直接注入了肉毒毒素。这类肉毒毒素中毒也不能称其为“医源性”，因为绝大多数是由于非医务人员在非医疗场所内操作所致的，所以我们将这类肉毒毒素中毒称为“注射性肉毒毒素中毒”，表明其是由于注射了过量的肉毒毒素或非正规的肉毒毒素所造成的中毒。

（二）注射性肉毒毒素中毒的临床表现

这类患者有特征性的病史，即在发病前数天有接受“肉毒毒素”注射的病史，通常是注射咬肌或小腿，使用了“数瓶”来路不明的制剂。平均4天后开始发病，依次出现各种典型的症状：全身乏力、睁眼无力、口干、视物模糊、口齿不清，患者通常还有头晕、精神软弱、思维迟钝等症状，有患者将之描述为“像醉酒一样”，严重时可出现咽喉部症状，如声音嘶哑、吞咽困难、喝水呛咳，甚至呼吸困难。这些症状在休息后会有所好转，而活动后会明显加重。中毒症状平均在注射后15天达到高峰，并持续10天左右，随后开始缓慢好转，需要数月才能完全恢复正常。临床病例显示，注射量与潜伏期呈负相关，与加重期呈正相关。笔者提出了按轻度（出现肌无力症状）、中度（出现吞咽困难）和重度（出现呼吸困难）进行分级的方法。

（三）注射性肉毒毒素中毒的治疗

目前尚无特效药物，轻度中毒的患者需要对症及支持治疗，同时需要严格的卧床休息，可避免症状的加重。出现进食呛咳及吞咽困难的患者需要住院观察，提高护理等级，严重者需要胃管鼻饲。重度中毒者应进入ICU治疗，严重呼吸困难者需要人工呼吸机辅助呼吸。

是否应用抗毒血清目前尚有争论。理论上讲，抗肉毒毒素抗体是通过中和游离的肉毒毒素起作用的，对于已经结合或内化的肉毒毒素无效。动物实验显示，肉毒毒素与受体结合的半衰期大约是12分钟，内化半衰期约5分钟。而肉毒毒素中毒患者就诊时通常是注射后数天，出现症状的神经肌肉结合点已经被肉毒毒素作用，抗毒血清无法中和。而临床上也有病例报道使用抗毒血清后得到了症状减轻。故作者建议，对于中重度的患者，可以尝试性使用抗毒血清。

注射性肉毒毒素中毒是近年来出现的新情况、新问题，很多问题还没有得到解答，相信通过更多中心、更大样本的观察总结，能够对注射性肉毒毒素中毒了解得更为深入，诊治更为及时有效。