化药吸入液体制剂药学研究技术要求

一、前言

吸入液体制剂为经口吸入制剂的一种剂型，系指供雾化

器用的液体制剂，即通过雾化器产生连续供吸入用气溶胶的

溶液、混悬液等，吸入液体制剂包括吸入溶液、吸入混悬液、

吸入用溶液（需稀释后使用的浓溶液）和吸入用粉末（需溶

解后使用的无菌药物粉末）。乳液/脂质体型吸入液体制剂暂

不包括在本技术要求范围。

本技术要求提供化学药品吸入液体制剂药学研究技术

指导，适用于化学药品新药（1 类、2 类）和仿制药（

3 类、

4 类）上市申请，化学药品 5.1 类和 5.2 类可分别参照本技术

要求中新药和仿制药的要求。新药临床试验申请可参考本技

术要求的相关研究。

本技术要求仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不

具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本技术要

求中的相关内容将不断完善与更新。

二、基本考虑

本技术要求是吸入液体制剂药学研究与评价的基本技

术要求，除本技术要求外，申请人还可参考国内外其他关于

吸入制剂的技术指导原则。

申请人作为申报产品的责任主体，对产品的研发与生产、

质量可控性、安全性等应有全面、准确的了解，并开展相应

的研究工作。需结合产品特性，通过处方工艺与质量研究，明确关键物料属性，确定关键工艺步骤和关键工艺参数，建

立有效的工艺过程控制。通过加强关键物料控制、工艺过程

控制和产品质量控制等，保证生产工艺能够持续稳定生产出

符合预期质量要求的产品。

不同原理、不同型号和品牌的雾化装置性能可能存在差

异，对药液雾化效果影响较大，吸入液体制剂临床疗效与雾

化装置关系密切。因此，申请人还应加强药液与雾化装置的

关联研究。

申请人应加强药品生命周期的管理，药品研发上市后仍

需持续关注物料属性、处方工艺、生产设备、批量等因素对

药品质量的潜在影响，不断完善对物料关键属性的控制、工

艺过程控制和产品质量控制，推动药品质量不断提升。

三、处方工艺技术要求

（一）处方

1、吸入液体制剂的处方通常以水作为介质，除活性成分

外，可含有适宜的辅料以改善处方的性质，包括渗透压调节

剂、pH 调节剂、表面活性剂及金属离子螯合剂等。吸入液体

制剂所用辅料应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性，应

优先选择吸入给药常用的辅料，辅料的应用原则为尽量少用，

提供用量确定的合理依据。

对于未在国内外上市吸入产品中使用、改变给药途径使

用或者超过常规用量的辅料应提供吸入途径的安全性支持

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依据，不能简单以其他给药途径的安全性资料替代。

2、处方开发可参考 ICH Q8 指导原则，以制剂关键质量

属性为指标，对处方辅料种类及其用量进行筛选和优化，同

时按照本技术要求第四章合理选择研究雾化装置。吸入混悬

液还应考虑制剂中原料药的晶型、粒子形态、粒度和粒度分

布、悬浮性和聚集情况，药物微粒与内包装之间的相互作用

等。

对于仿制药，处方中辅料种类和用量通常应与参比制剂

相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应

辅料用量的 95% ~ 105%。如附带专用溶剂，应同时与参比

制剂的专用溶剂处方相同。申请人可通过查阅参比制剂公开

信息（例如药品监管机构公开信息、药品说明书等），结合逆

向工程等适当的处方解析手段，对参比制剂处方进行解析，

并在此基础上对处方进行合理的开发。

3、吸入液体制剂通常采用单剂量包装，不含抑菌剂。

4、应合理规定制剂的灌装量，提供确定依据。

5、过量投料（overage）：建议参考 ICH Q8 相关要求。

6、商业化生产拟定的制剂处方原则上应与代表性批次

（如关键临床试验批、生物等效性试验批）的处方保持一致。

（二）生产工艺

1、可参考 ICH Q8 进行生产工艺开发，通过研究确认关

键工艺步骤、关键工艺参数和可接受范围，建立关键中间产品控制及过程控制。对于吸入混悬液，如需对原料药进行微

粉化处理，应明确微粉化工艺及工艺参数，并关注微粉化后

原料药粒度和粒度分布、晶型变化、外源性粒子等。

吸入液体制剂为无菌制剂，申请人应进行灭菌/无菌工

艺研究。对于可耐受终端灭菌的吸入液体制剂，如根据患

者获益等因素评估后选择低密度聚乙烯安瓿包装，也可以

选择除菌过滤工艺。

申请人还需注意进行包装系统密封性研究、药液与生产

组件的相容性研究。

2、制剂工艺验证通常包括生产工艺验证、灭菌/无菌工

艺验证等，具体可参考注射剂相关技术指导原则。对于吸入

混悬液，注意根据所选择的灭菌/无菌工艺合理进行灭菌/无

菌工艺研究和验证。

3、除特殊情况外，吸入液体制剂上市申请注册批量可参

考已发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试

行）》中注射剂的相关要求。

4、商业化生产拟定的生产工艺原则上应与代表性批次

（例如关键临床试验批、生物等效性试验批等）的生产工艺

保持一致。

四、雾化装置

（一）雾化装置的选择

根据装置特点及原理不同，雾化装置可分为射流雾化器、

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振动筛孔雾化器和超声雾化器等。雾化装置的性能不尽相同，

进而会导致临床疗效的差异。

对于新药，制剂开发时应根据不同雾化器的特点、药物

的理化性质、产品适应症、患者年龄及病情等综合因素合理

选择雾化装置。例如雾化装置的递送性能、超声雾化装置因

药液升温可能引起的药物降解、雾化装置对药物的吸附、携

带清洗的便利性、儿童用药的特殊要求等。

对于仿制药，申请人应充分调研参比制剂雾化装置相关

公开信息（例如药品监管机构公开信息、药品说明书、临床

试验雾化装置使用情况等），合理选择雾化装置进行仿制药

和参比制剂质量一致性的评价。

（二）雾化装置递送性能研究

1、对于新药，研发期间应重视与雾化装置的关联研究，

进行递送速率和递送总量、空气动力学粒径分布（APSD）

/

微细粒子剂量、雾滴粒径分布（激光衍射法）等递送性能研

究。如雾化装置发生变更，需对关键临床试验批、注册/工艺

验证批次等进行对比桥接研究。申报上市时宜采用与关键临

床试验批相同的雾化装置。

2、对于仿制药，申请人应采用合理选择的雾化装置进行

仿制药和参比制剂的递送速率和递送总量、APSD/微细粒子

剂量、雾滴粒径分布等递送性能的对比研究。

3、注意进行制剂与雾化装置必要的相容性研究，例如考察雾化时装置对药物的吸附情况。

（三）雾化装置信息

对于新药，申请人根据相关研究结果，在拟定的药品说

明书中增加雾化装置信息。

对于仿制药，如进行了临床试验，可在拟定说明书中增

加临床研究所用雾化装置信息。

五、原辅包质量控制技术要求

（一）原料药

制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据相关指导原则、

国内外药典标准，对原料药的质量进行充分研究与评估，关

注溶液的澄清度和颜色、有关物质、残留溶剂、微生物限度

等检查，以满足制剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对

致突变杂质和元素杂质的研究和评估。

对于用于吸入混悬液的原料药，一般还应对其晶型、粒度

和粒度分布等加以研究及控制。

（二）辅料

应合理制定辅料内控标准。除特殊情况外，应符合现行中

国药典要求。

（三）直接接触药品的包装材料和容器

1、申请人应根据药品的特性和临床使用情况选择能保证

药品质量的包装材料和容器，提供包装材料的选择依据。吸

入溶液/吸入混悬液/吸入用溶液常见的包装系统为半渗透性

6塑料包装（例如低密度聚乙烯安瓿），并采用保护性材料进行

外包装（例如铝箔袋）；吸入用粉末常见的包装形式为西林瓶

和胶塞铝盖。

对于仿制药，包材质量和性能原则上不得低于参比制剂，

以保证药品质量与参比制剂一致。

2、直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁

布的包材标准，或 USP、EP、JP 的要求。

3、可参照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究

技术指导原则（试行）》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容

器相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密

封件相容性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则

开展包装材料和容器的相容性研究。

对于半渗透性的塑料安瓿包装，应对贴签中的粘合剂/油

墨中浸出物对药品产生的安全性风险进行评估和研究。

六、质量研究与控制技术要求

（一）质量研究

1、建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试

验，提供充分的试验资料与文献资料。

2、根据目标产品的质量概况（QTPP）确立制剂的关键

质量属性（CQA），针对性地进行研究。吸入液体制剂的 CQA

通常包括但不限于以下研究：性状、溶液的澄清度和颜色、

pH 值、渗透压摩尔浓度、有关物质、无菌、装量/装量差异、

7含量、递送速率和递送总量、APSD/微细粒子剂量等项目；

吸入混悬液还应进行雾滴粒径分布、原料药晶型、粒子形态、

粒度和粒度分布、沉降体积比/分散时间等研究；吸入用粉末

还应进行复溶时间的研究。

制剂递送性能项目的检查应注意合理建立分析方法，并

且进行必要的方法学验证。应明确检测的雾化时间和气流速

度、环境的温度和湿度要求。递送性能检查采用的雾化时间

对测定结果存在较大影响，注意进行相关考察。

吸入制剂为高风险制剂，根据 ICH Q3D 规定，通过科学

和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质控制策略，包括原

辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。

申报上市时注意对关键临床试验批、生物等效性试验批、

注册/工艺验证批次等进行递送性能对比研究。

3、对于仿制药，应与参比制剂进行全面的质量对比研究，

包括但不限于：性状、含量、pH 值、有关物质、渗透压摩尔

浓度、递送速率和递送总量、APSD/微细粒子剂量等；吸入

混悬液仿制药还应与参比制剂进行雾滴粒径分布、药物粒子

的晶型、粒子形态、粒度和粒度分布的对比。仿制药各项质

量指标应与参比制剂无明显差异。

对于吸入混悬液、以及豁免临床试验研究的吸入溶液等

仿制药，建议在合理选择雾化装置的基础上，采用自制品和

参比制剂各至少 3 批样品（每批样品测定 10 个制剂单位）

8进行递送性能对比研究，并采用统计学方法进行数据分析，

证明样品质量的一致性。递送速率和递送总量的方法研究需

注意考察回收率、药物残留、气雾损失等，按照拟定的使用

方法（例如分别采用成人模式、儿童模式、婴儿模式），考察

自制品和参比制剂递送速率和递送总量的差异。APSD 研究

中注意提供级联撞击器各层级粒子的沉积量。APSD、雾滴粒

径分布等检查项目均应绘制相应的曲线图。

对于需进行临床试验研究的吸入溶液等仿制药，基于产

品特性、风险评估等进行制剂递送性能对比研究。

（二）质量标准

对于新药，质量标准检测项目和限度的制定可参考 ICH

Q6A。对于仿制药，依据质量应与参比制剂一致的原则，可

根据 ICH 指导原则、国内外药典以及参比制剂多批样品检测

数据等合理制定质量标准检测项目和限度。

吸入液体制剂质量标准项目通常包括性状、鉴别、溶液

的澄清度和颜色、pH 值、有关物质、渗透压摩尔浓度、含量

均匀度或装量/装量差异、可见异物、不溶性微粒、无菌、含

量等。吸入混悬液还包括药物粒子的粒度和粒度分布。吸入

用粉末根据研究结果必要时将复溶时间订入质量标准。

此外，基于品种特性、历史批次研究数据等的风险评估，

吸入混悬液必要时应将递送速率和递送总量、微细粒子剂量

检查订入制剂放行标准。

9七、稳定性研究

1、稳定性研究一般包括影响因素试验、加速试验和长期

试验，必要时应考察中间条件下的稳定性。采用半渗透性塑

料包装系统的制剂，应根据稳定性指导原则要求，采用低湿

度条件进行稳定性考察。对低温下可能不稳定的吸入液体制

剂，建议进行低温试验和冻融试验研究。

参照 ICH Q1B 要求进行光照稳定性研究。

2、稳定性考察项目通常包括性状、溶液的澄清度和颜色、

pH 值、渗透压摩尔浓度、有关物质、递送速率和递送总量、

APSD/微细粒子剂量、不溶性微粒、失水率（适用于半渗透

性塑料包装）、无菌、含量等。对于吸入混悬液，还应在效期

末进行药物粒子的晶型、粒度和粒度分布、雾滴粒径分布检

查，并且建议采用显微镜等分析手段观察药物粒子的形态变

化、聚集等情况。如果制剂处方中含有抗氧剂等辅料，应考

察这些辅料在稳定性研究过程中的含量变化。稳定性考察初

期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装系统密封性

检查替代。

吸入液体制剂的稳定性应符合要求，根据稳定性研究结

果合理拟定制剂贮藏条件和有效期。

对于仿制药，自制品稳定性应不低于参比制剂。吸入混悬

液注意同时进行效期末自制品与参比制剂的 APSD 对比研究，

保证仿制药和参比制剂全生命周期内的质量一致性。

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3、进行使用中稳定性考察，例如去除外包装后塑料安瓿

药液的稳定性考察（包括放置条件及时间），根据研究结果合

理拟定开启后的贮藏条件和使用期限。如果说明书中规定产

品可稀释配伍使用，应提供相关的稀释配伍稳定性研究资料。

除药品有效期外，建议根据研究结果在说明书中规定药

品外包装开启后的使用期限