19 发现胰岛素：病人从此不必忍饥挨饿（下）

上一次我们讲到了，胰岛素为那些得了糖尿病的孩子们带来了生存的希望。但是随之而来的难题就是产量严重跟不上。你别忘了，这东西是从动物的胰脏里面提出出来的，谁知道里面有多少杂七杂八的东西。所以麦克劳德愿意把自己的奖金分一半给克里普，就是因为克里普在剔除杂质上下的功夫太大了。要是没有他的高超生物化学技巧，根本就没办法提取到足够做实验和小范围临床检验的药。所以说，当时的胰岛素比黄金还贵，有钱你都买不到。

即便如此，最终他们提取出来的胰岛素仍然是一种浑浊的，颜色看上去一点也不美观的液体，绿绿的，黄黄的。病人也是要担一定风险的，什么黄汤子就往身体里打啊？没办法，这东西能救命啊！

但是上次我们讲到，大批的糖尿病儿童来到了多伦多，尽管胰岛素打下去都见效。但是打胰岛素可不是几针就够，而是要打一辈子。孩子的未来还长着呢，以后怎么办？所以大规模量产化就变成了一件至关重要的大事。

药厂送上门来

工业界的嗅觉是非常灵敏的，一家叫礼来的制药企业找上门来了。这家礼来公司位于印第安那波利斯，这是印第安纳州最大的城市，也是州府。这家公司创立于1876年，创立者礼来先生是个参与过内战的退伍军人，他是个药剂师。
他深深感受到当时的药品质量太差了，很多药都是无效的。所以他订立了三条规矩，首先是坚持高品质，第二是只生产处方药。有的药厂生产的那些药，根本就没什么用，纯粹是江湖骗子，你别说，当时这些人吃得开哦。

这个礼来公司一开始也是个很小的药店，后来逐渐发展壮大。他们定的第三条规矩就是用最先进的科技来生产最先进的药物，也就是走高科技路线，1880年，他们就聘用了专门的化学家来担任研究员。人家也在不断搞创新，比如说胶囊就是人家发明的，糖衣也是人家发明的。这些发明现在已经是很常见的东西了。

这一次礼来公司的制药研发主管找上门来了。一开始麦克劳德还把人家踢出去了，知识分子多少有点清高，看不上这帮药厂的。但是等到胰岛素的产量供应不上了，麦克劳德知道他是绕不开制药企业的。要想大规模量产化，只靠他们这帮科学家是不灵的。

量产化

班廷他们的研发团队以1美元的价格把专利卖给了多伦多大学。班廷曾经说过，胰岛素不属于他们，而是属于全世界的。他们放弃了成为富翁的机会。多伦多大学授权礼来公司可以使用这个专利，这可是非排他性授权，礼来公司并不能吃独食。将来其他企业也是可以获得生产胰岛素的授权的。礼来公司当然是甩开膀子加油干，趁着其他公司还没有跟进，多买一瓶是一瓶呗。

运载大批牛下水的卡车从芝加哥的屠宰场成群结队的开出来，开往礼来公司的制药厂。牛和猪的胰脏全都冰冻的，先要化开，然后剁碎了，然后浸泡、蒸馏、提纯。最后变成成品的胰岛素。到了1922年的年底，礼来公司的产量达到了每周10万单位。1923年，礼来公司就靠卖胰岛素，赚了100万美元。那时候的美元是很值钱的，当时的1美元购买力相当于现在十几美元。你算这是多少钱吧。事实证明，量产胰岛素这一步是礼来公司发展之中的关键一步。如今这家公司已经是个市值上千亿的制药巨头了。

当然啦，其他的公司也不会闲着。他们也找到多伦多大学授权生产胰岛素。但是他们发现，牛和猪的下水不够用了。当时一小瓶胰岛素要用掉成吨的牛的胰脏，现在原料的供应不上，随着时间的推移，这个矛盾会越来越突出的，这是一个大问题。

另外一个大问题是品质不稳定的问题，礼来公司出售的胰岛素是一瓶含有胰岛素的溶液。但是里面到底有多少胰岛素，大家都不是很清楚。从芝加哥来的牛胰脏或许胰岛素含量高一点，别的地方呢？说不定就低一点。因此最后形成的产品也就不稳定。上次我们讲到班廷给伊丽莎白注射胰岛素，为什么会有注射量不一样，就是属于这种情况，药品的均一性不好。后来，不稳定的问题才逐渐解决，胰岛素的纯度也越来越高。但是生产方式还是要从动物的胰脏之中来获取，这总是个瓶颈。能不能人工合成胰岛素呢？理论上是可以的，但是万事开头难。

结构分析

首先，你总要知道胰岛素的结构吧，这种复杂的生物大分子是一种蛋白质。蛋白质是由氨基酸组成的。说起蛋白质，简直是千变万化，结构复杂。但是组成蛋白质的氨基酸却只有20来种。了解这种蛋白质是由哪些氨基酸组成的，是了解这种蛋白质的第一步。

1943年，剑桥大学的一个年轻的研究生桑格从老师奇布纳尔手里领了一个任务，那就是分析一下牛胰岛素的氨基酸组成。为什么选择胰岛素呢？因为从药店里就能买到，价钱不贵。但是这东西对于广大糖尿病人来讲是救命药。研究这种玩意儿既有科学意义，也有技术意义，一举两得。

那么怎么分析蛋白质是由哪些氨基酸组成的呢？想办法把蛋白质给剁碎了不就行了嘛。可以完全剁碎，也可以只剁成几段。蛋白质到了我们的肚子里，就会被酶催化水解，变成氨基酸。只有变成氨基酸，我们才能消化吸收。用蛋白酶来切开蛋白质长链是个不错的办法。

桑格不仅仅是想测定胰岛素之中氨基酸的成分和比例。他还想把这一条长长的料条是如何排列的搞清楚。怎么办呢？就是不断的拆，然后用他自己发明的一种荧光染色剂来染色。蛋白质是一根长链条，被水解以后打断成了几段，每一段的开端是可以和染色剂结合的。然后利用毛细作用让这些被拆的七零八落的片段被分开。有的片段跑得快，有的跑得慢，慢慢就拉开差距了。这下就好认了。这事儿说起来简单，桑格足足干了8年，从1943年一直折腾到1951年。桑格才发现，胰岛素其实是两根链条组成的，两根链条之间有肽键连接。A链是酸性的，B链是碱性的。又干了4年之后，他把胰岛素51个氨基酸的排列顺序全都测出来了。这都已经是1955年了。1958年，桑格拿到了诺贝尔化学奖。
这个桑格是个传奇，1980年他拿了第二个诺贝尔化学奖，这回他拆的不是蛋白质，这位他拆的是DNA，也就是说他实现了DNA的测序工作。这个工作可是非同小可，这个份量你自己掂量掂量。拿两个诺贝尔奖，了得吗？

1979年的诺奖，我国参与了提名，也就是1965年人工合成牛胰岛素，但是最终没有挤进去，详细过程以后有机会再讲。当然这不是坊间流传的人太多的问题，而是开创性不足。至今为止也没有任何一个人因为合成胰岛素而获奖。
人工合成牛胰岛素的意义在于明明白白的向大家证明，蛋白质是可以人工合成的，人工合成的和天然的没什么两样。尽管科学上是有意义的，而且很不简单，在那个年代，对起步晚的我国来讲，是个了不起的创举。但是商业上意义不大。

当时已经可以从动物的胰岛之中提取出非常纯净的胰岛素。人工合成的最大好处就是纯净，但是现在这个优势不复存在了。那么在量产方面有没有优势呢？你想想看，调动了国内那么多单位，调动了超过30个人，折腾了好多年，才试验成功，这东西怎么量产呢？很难量产化，所以国际上走的不是这条路。
这事儿还要从1972年说起。两个研究细菌的科学家偶然的机会碰了面，他们一个叫科恩一个叫博尔。科恩发现，某些细菌带有一种叫做“质粒”的DNA结构，这种东西能产生蛋白质，对抗抗生素。长年的竞争导致霉菌演化出了抗生素，难道细菌会坐以待毙吗？人家不得发明点新式武器防御嘛。这种DNA结构由于某种原因会在细菌之间传递。很快大家都有了抗药性。
这事儿貌似跟胰岛素八竿子打不着啊。你别急啊，下一位博尔研究的东西跟胰岛素更是挨不上。他发现了限制性内切酶，这东西能把DNA给剪下来一段，就像是一把剪刀。想剪哪儿就剪哪儿。这二位碰上以后，就开始聊了，聊着聊着，一个惊人的创意诞生了，咱俩自己拼凑个DNA行不行？说干就干，1973年，这二位合伙写了一篇论文，就此宣告了基因工程的诞生。
这一下潘多拉盒子可就打开了，这不就是所谓的转基因技术嘛，这几年吵的挺凶的，你懂的哦。加州这边风险投资人一个个都是人精，有个特别大胆的投资人叫斯旺森，他是麻省理工化学专业出身，打了个电话给博尔，要求见个面。博尔本来不在意，没想到这个投资人居然对他的工作了如指掌，是个内行，这一下就来了兴趣，聊了3个多小时。俩人马上从原单位辞职，合伙创建了创建了基因泰克公司。
下面的事儿就顺理成章了，找到那个制造胰岛素蛋白质的基因，把它剪下来，贴到细菌身上，copy/paste，一下，细菌就老老实实的帮我们生产胰岛素，胰岛素说到底不过是一种蛋白质嘛。那么从哪儿去找生产胰岛素的DNA片段呢？从猪身上还是牛身上？
说实话，猪和牛胰岛分泌的胰岛素和人体内的胰岛素不完全一样，稍稍有点差异。牛胰岛素比猪的更接近于人类，所以大家喜欢用牛胰岛素。为什么不直接用人的呢？来，你跟我说说，怎么获得人的胰岛素？把人的胰岛拿出来剁碎了，然后提炼？你以为这是母夜叉孙二娘开黑店？这可能吗？
没办法，只能用动物性的胰岛素。但是，假如用基因编辑手段把人DNA之中制造胰岛素的那一段给它剪下来，然后给贴到细菌身上，让细菌开足马力生产胰岛素，这不就齐活了嘛。反正细菌也不懂自己在干什么，人家也不在乎什么996对吧。这一下，问题解决了，终于可以大规模制造如假包换的人源胰岛素了。不但可以大规模制造，还能和人完全兼容匹配。这真是个完美的结果。
基因泰克公司1978年开发出这项技术。在此以后就一发而不可数。1980年，基因泰克公司在纳斯达克上市，一个小时之内，股价就从35美元涨到88美元。到了本世纪初，人源胰岛素基本占领了市场，动物胰岛素逐渐退出了。2009年，瑞士罗氏制药花了470亿美元把基因泰克公司买下来了。但还是让他们独立运营。毕竟这个公司对科学家很够意思，你在这个公司取得的成果，你可以发论文，没必要藏着掖着。过去其他的公司都很怕泄露公司的研发机密，你这倒好，一点不拦着，所以在这个单位工作的科学家们是有机会名利双收的，一下就赢得了科学家们的心，人家够聪明吧。
能用基因技术来生产人源胰岛素，这事儿是不是就完了呢？早着呢！人体是有非常灵活的血糖控制机制的。血糖水平并不是总是不变的。要是靠人工打针来控制胰岛素的释放量，当然是不可能有人体自动调节来的精确来的及时。比如说吃完饭以后，血糖会飙升，你这儿一针下去，先把血糖压下去，等到肚子里食物消化完了。血糖高峰过去了。这一针打进去的胰岛素剂量大了点儿，还剩下好多，继续发挥作用，血糖就像过山车一样，直接从高峰冲向低谷，眼前一黑，就开始感到天旋地转，这可麻烦了。低血糖比高血糖还麻烦，万一低血糖出现在半夜，人睡着的时候，直接晕过去，那可就危险了。
所以，科学家们开始修改胰岛素的结构，研发出短时间快速起效的胰岛素，还有延缓起效的胰岛素，时效长短不一，可以更加灵活的搭配组合。未来还可能开发出更多的种类，能不能别打针了，怪麻烦的，口服行不行呢？这都是科学家们努力的方向。当然，现在也有胰岛素泵，随时随地的灵活调节胰岛素含量。也就是说本来是人体该干的事情，现在可以靠机器来调节。人真的是一种逆天的动物，这事儿都能代替。

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