针对Ros1阳性肺癌的靶向治疗

1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现，并于2007年首次在非小细胞肺癌（NSCLC）患者样本和细胞系中发现ROS1融合，阳性率1%—2%，此后ROS1融合作为NSCLC患者的治疗靶点之一，逐渐被关注。
ROS1属于胰岛素受体家族的一种单体型受体酪氨酸激酶，其在人类中的生物学作用尚未明确，仍然是一个“孤儿”受体酪氨酸激酶，尚未找到已知的配体。人类的ROS1基因定位于6q21 染色体，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因，由胞内酪氨酸激酶活性区、跨膜区及胞外区3部分组成，编码具有酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白。ROS1基因发生重排时丢失细胞外区域，保留跨膜区和胞内酪氨酸激酶区域，重排位点主要发生在ROS1基因的32-36外显子。在NSCLC中ROS1基因主要与CD74、SLC34A发生融合，并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，进而引起肿瘤的发生。
在NSCLC中迄今已发现至少有45种不同的ROS1融合基因，见上图，最常见的融合是CD74-ROS1。

ROS1篇概要
临床病理特点
1. ROS1阳性多见于年轻，不吸烟或轻度吸烟肺腺癌患者
检测方法
2. FISH、RT-PCR、NGS
靶向治疗
3. 克唑替尼，PROFILE 1001研究：ORR为72％，PFS为19.3个月，OS为51.4个月；OO12-01研究（东亚）：ORR 为71.7%，DoR19.7 个月，PFS为15.9个月
4. 恩曲替尼，3项I/II期研究：ORR为67.1%，PFS为15.7个月；脑转移，颅内ORR最高达79.2%
5. 赛瑞替尼，一项Ⅱ期研究：ORR为67%，DCR为87%，PFS为19.3个月，副作用较为明显
6. 布加替尼，ALTA研究：ORR为53%，脑转ORR最高达67%
7.卡博替尼，副作用明显，但对部分耐药突变有效如D2033N、L2026M、G2032R
8. 劳拉替尼，一项报道：ORR为61.5%，PFS为21个月，具有良好CNS穿透力
9. 洛普替尼（TPX-0005），TRIDENT研究：初治ORR高达86%，经治ORR高达67%，可克服多种耐药突变
10. Talectrectinib，I期研究：克唑替尼难治性患者，ORR为33.3％
耐药机制
11. ROS1基因的继发突变，旁路激活，表型转化
12. 耐药应对策略详见正文
临床病理特点
ROS1阳性肺癌多见于年轻，不吸烟或轻度吸烟肺腺癌，肺鳞癌和大细胞发现ROS1重排但罕见。
ROS1基因融合阳性与ALK基因融合阳性或EGFR突变一般不会共存，也有文献报道ROS1 融合基因可以与其他基因突变共存，如EGFR突变，ALK融合， KRAS突变等。
检测方法
目前常用的ROS1基因融合阳性检测方法分为以下三种：荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR和二代测序（NGS）。FISH法是金标准，但无法区分ROS1融合亚型，RT-PCR可检测多个融合伴侣，NGS可以检测任何融合伴侣。免疫组织化学（IHC）无法区分ROS1野生和重排。
靶向药物
ALK和ROS1在激酶结构域有49%的氨基酸序列同源性，在三磷酸腺苷（ATP）结合位点上有77%的同源性，研究者尝试将ALK抑制剂应用于ROS1重排患者的身上，结果表明除了阿来替尼外，所有的ALK抑制剂均能有效的控制ROS1融合患者的病情。
1、克唑替尼（Crizotinib）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗 ALK、ROS1 和 MET原癌基因受体酪氨酸激酶的活性。
2014年N Engl J Med上率先报道了一项克唑替尼用于ROS1 阳性的晚期NSCLC的Ⅰ 期临床试验（PROFILE 1001研究）的结果[2]。基于此研究，克唑替尼已经在全世界70个国家被批准用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC。
2019年更新数据显示[3]，53例ROS1重排的局部晚期或转移性NSCLC患者入组接受克唑替尼 (250 mg，BID)治疗，中位治疗时间为22.4个月。数据截止时，12名患者（23％）正在接受治疗。客观缓解率（ORR）为72％，病情缓解持久（中位DoR为24.7个月），ORR在不同亚组中一致。中位PFS为19.3个月，中位随访62.6个月的结果显示，OS为51.4个月(95% CI: 29.3~未达到)。通过对30名患者的检测，确定了7个不同的ROS1融合伴侣，分析发现，携带不同类型的融合伴侣的患者之间的OS没有区别。这也提示我们，无论ROS1融合伴侣如何，克唑替尼对于ROS1重排的晚期NSCLC都具有活性。安全性：治疗相关不良事件（TRAEs）主要为1级或2级。没有≥4级TRAEs或造成永久性停药的TRAEs。长期克唑替尼治疗未报告新的安全性信号。OO12-01研究[4]：是一项开放性、多国、多中心、单臂Ⅱ期研究，纳入127例接受过≤3线治疗的ROS1阳性且ALK阴性的局部晚期或转移性东亚NSCLC患者。结果显示，克唑替尼治疗的独立影像学评估ORR 为71.7%，且在接受不同治疗线数的患者中，ORR一致且临床疗效持久，中位缓解持续时间为19.7 个月，中位PFS 为15.9 个月。未发现克唑替尼新的安全性事件。

2、恩曲替尼：2019年美国FDA批准恩曲替尼用于治疗NTRK融合基因阳性的局部晚期或转移性实体肿瘤的成人和儿童患者以及ROS1阳性的NSCLC患者。恩曲替尼为小分子ROS1抑制剂，可穿过血脑屏障，临床前研究中已显示出中枢治疗活性。既往3项I/II期临床研究（ALKA-372-001，STARTRK-1，STARTRK-2）合并分析结果中，恩曲替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC的ORR为77%，mDOR为24.6个月；具有中枢转移的患者，颅内ORR为55%，中位颅内DOR为12.9个月；药物安全可耐受。2021年3月，该临床研究合并分析数据的更新发表在JCO杂志上[5]。
疗效评估人群包括局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC，伴或不伴中枢神经系统转移。患者接受口服≥600 mg恩曲替尼，每天一次。主要研究终点为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、颅内ORR、颅内DoR、颅内PFS和安全性。
综合疗效评估人群包括161例随访超过6个月的患者，其中入组STARTRK-2研究受试者145例，STARTRK-1研究受试者7例，ALKA-372-001研究受试者9例。中位随访时间为15.8个月（IQR，10.4-22.9），中位治疗时间为10.7个月（IQR，6.4-17.7）。 研究结果：1. 整体疗效，BICR评估显示，多数患者的目标病灶缩小，ORR为67.1%，12个月的DoR率为63%，12个月PFS率为55%（中位PFS为15.7个月）， 12个月的OS率为81%（中位OS不可估计）
2. 亚组患者疗效，a. 在基线合并CNS转移的24例患者中，颅内ORR为79.2%，中位颅内PFS为12个月，中位颅内DoR为12.9个月(12个月颅内DoR率为55.0%)（图3，1C）；b. 在CNS转移灶可测量或不可测量的患者中，中