小细胞肺癌没有驱动基因突变的治疗

小细胞肺癌没有驱动基因突变？化疗与免疫“力挽狂澜”！

提到肺癌的靶向治疗，相信所有人首先想到的都是EGFR抑制剂、ALK抑制剂等经典的非小细胞肺癌靶向治疗药物，却鲜有能够用于小细胞肺癌的靶向治疗方案。
事实上，小细胞肺癌在所有肺癌中具有一定的特殊性。这类肺癌亚型的患者，驱动基因突变率与其它类型的肺癌完全不同，在非小细胞肺癌中常见的EGFR等突变，在小细胞肺癌中检出率非常低，患者对于药物的敏感性也很低。而在小细胞肺癌中检出率较高的驱动基因突变，如EZH2等，并无成熟的药物进入临床或临床前试验。
因此对于小细胞肺癌患者来说，化疗是全身治疗的“中坚力量”，新兴的免疫治疗方案则是最有希望的“潜力军”。

靶向治疗“荒原”，小细胞肺癌治疗屡陷困境

其实，在靶向治疗蓬勃发展的这二十多年内，小细胞肺癌领域也并非完全没有有潜力的靶向药物出现。
如δ样蛋白-3（DLL-3）抗体偶联药物ROVA-T（Rovalpituzumab tesirine）就曾经在Ⅰ期临床试验中展现出了高达39%的缓解率，和89%的临床获益率。但遗憾的是，随后的Ⅱ期研究中，ROVA-T的缓解率仅有16%，三线治疗缓解率仅13%，远远未能达到预期。
经典的非小细胞肺癌EGFR抑制剂吉非替尼治疗小细胞肺癌的临床试验失败。后续研究发现，EGFR在小细胞肺癌中的突变率仅有约4%。
伊马替尼治疗小细胞肺癌，无论是单药还是联合化疗，都没有明显的疗效。后续研究发现，小细胞肺癌中KIT突变的发生率同样非常低，同时极易发生PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活，导致小细胞肺癌极易对伊马替尼耐药。
抗血管生成类药物理论上是一种泛癌种的靶向药物，其靶标血管内皮生长因子（VEGF）在小细胞肺癌中的表达率也较高。但临床研究结果显示，常见的抗血管生成抑制剂，包括贝伐单抗、索拉非尼等等，都无法延长小细胞肺癌患者的生存期。
治疗非小细胞肺癌的各路经验，在小细胞肺癌面前纷纷“碰壁”。
但以小细胞肺癌当前的疗效，绝对无法满足患者的需求。研究者们只能从两个方向再次向这类难治的肺癌亚型发起“进攻”——一个方向是提升化疗方案的效果，另一个方向则是发掘出另一种对小细胞肺癌有效的治疗手段，开拓新的“战场”。

化疗：小细胞肺癌全身治疗的“中坚力量”

不论是美国的NCCN指南还是中国的CSCO指南，对于无法接受手术的广泛期小细胞肺癌患者，首选方案均为包含化疗的方案。作为癌症治疗最经典的“三驾马车”之一，化疗在小细胞肺癌全身治疗中占据着“中坚力量”的地位。
正是因此，针对小细胞肺癌化疗的研究从未中断。研究者们一直尝试着能够研发出一种优化方案，在现有化疗方案的基础之上，进一步提升小细胞肺癌患者的响应率与生存期。
01方案
卢比卡丁+伊立替康：缓解率62%！
根据最新一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的研究结果，使用卢比卡丁+伊立替康的联合方案治疗接受前线治疗后复发的小细胞肺癌患者，取得了非常出色的疗效。
结果显示，在21例小细胞肺癌患者中，联合疗法的整体缓解率为62%，临床获益率高达81%，疾病控制率90%；中位缓解持续时间超过6.7个月，患者中位无进展生存期超过6.2个月。
研究者指出，该项研究中纳入的患者包括铂敏感患者和非敏感患者，意味着不论患者对于铂类化疗的敏感程度如何，都有可能从这一新兴双药联合治疗方案当中获益。
02方案
伊立替康脂质体：缓解率44%！
脂质体是一类转染率更高、疗效更显著的高效低毒制剂型，伊立替康脂质体曾在2015年获批用于治疗晚期胰腺癌患者。
同样在WCLC上公开的一项研究结果显示，使用伊立替康脂质体注射液治疗曾接受过铂类化疗且疾病进展的小细胞肺癌能够取得比较理想的效果。
在25例患者中，1例患者达到了临床完全缓解，10例患者达到临床部分缓解，整体缓解率44%；此外还有7例患者疾病稳定，疾病控制率72%。患者中位缓解持续2.99个月，中位无进展生存期3.98个月，中位总生存期8.08个月。
03方案
盐酸米托恩醌脂质体：新药临床试验，正在招募！
米托恩醌同样是一款已经获批上市的经典靶向药物，与多柔比星（阿霉素）同属于蒽环类药物，这一类药物的特点在于，它们能治疗的癌种比其他任何类型的化疗药物都要丰富，同时疗效较好，是目前最有效的化疗方案之一。适用蒽环类药物的癌种包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌等。
临床研究显示，与多柔比星相比，米托蒽醌的心脏毒性较小，安全性更好。其抗肿瘤活性与多柔比星相当或略高，同时明显高于环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、长春新碱和阿糖胞苷，且抗瘤谱广，可用于多个癌种的治疗。米托蒽醌与很多常用抗肿瘤药有协同作用，与多柔比星只有部分交叉耐药性。

免疫治疗：小细胞肺癌治疗最有希望的“潜力军”
相比起靶向药物，免疫药物在小细胞肺癌的治疗中展现出了值得重视的潜力。
目前，几款免疫药物与小细胞肺癌的“战争”可以说是陷入了拉锯战。纳武单抗和派姆单抗治疗小细胞肺癌一度展现出了不错的潜力，但又在临床应用一段时间后因不良反应等原因而被药企撤回。最近一款在小细胞肺癌治疗中展现出有希望的疗效的免疫治疗药物是阿特珠
免疫治疗01方案
阿特珠单抗：总生存期15.7个月单抗。根据最新公开的IMpower 133试验结果，使用阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷维持治疗广泛期小细胞肺癌，在总生存期和无进展生存期方面取得了显著改善。
研究结果显示，接受阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷维持治疗的小细胞肺癌患者，中位总生存期15.7个月，显著超过了卡铂+依托泊苷治疗组的11.3个月；联合方案治疗的患者中位无进展生存期为5.5个月，同样超过了对照组的4.5个月。
免疫治疗02方案
替雷利珠单抗：治疗肺癌潜力出色，临床试验正在招募
替雷利珠单抗是一款我国自主研发的PD-1抑制剂，目前已经获批的适应症包括淋巴瘤、尿路上皮癌等。在2020年ESMO大会上，研究者曾经公开了替雷利珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌患者的疗效，使患者的整体缓解率提升了一半以上。
免疫治疗03方案
特瑞普利单抗：非小细胞肺癌适应症已获批，向小细胞肺癌进军！
特瑞普利单抗同样是一款国产PD-1抑制剂，目前已经获批了非小细胞肺癌一线治疗的适应症。在斩获这一适应症后，研究方继续向小细胞肺癌的适应症推进，使用特瑞普利单抗+化疗的联合方案治疗小细胞肺癌的临床试验正在进行。

最后总结：肺癌 vs 肺癌，同“名”不同“治”，正确选择治疗方案是关键！
小细胞肺癌与非小细胞肺癌同为肺癌，但其疾病特点与治疗方案可以说是天差地别，治疗方案也有着巨大的差异。
仅以靶向治疗言，目前的非小细胞肺癌指南中推荐检测的靶点数量达到12种，每一种靶点的对应药物或在研药物都能显著改善患者的生存期。但小细胞肺癌的突变率非常低，如非小细胞肺癌中突变率能达到30%的EGFR突变型，在小细胞肺癌中仅有4%左右的突变率。
医学技术的发展是一个“格物致知”的过程。凭借不断深入地探索、剖析原理，我们才能摸索出更加精准的治疗方案。相信在不远的未来，研究者们一定能参透小细胞肺癌的“原理”，找到能够真正显著地延长小细胞肺癌患者生存期的药物。
在与癌症对抗的路上，我们从未停止前行。