仿制药与新药研发

现代医药来自化工

现代医药实际上来自化工，准确地说是来自染料行业，具体来说是来自德国的染料产业。化工行业，总体是比较苦逼的，利润率不高。但如果一种化工产品能用来治病，能变成药物，那么这个产品附加值就不是一般的高了，简直就是超级暴利。化工原材料多不值钱啊，但做出来的产品是药，就非常值钱了。因此，天底下某个行业不管多么暴利，但前提是不要跟做药的相比。

前不久一个搞投资的私募朋友讲了一个心得让我印象深刻。他说，这个世界最赚钱的生意就是卖水。自来水厂的水是一块多钱一吨，但做成农夫山泉可以买2块多一瓶500ml，做成茅台可以卖2000多块一瓶500ml，做成香奈儿香水可卖500元一小瓶几十毫升，如果做成生物靶向药水就是几万块几个ml。

因此，没有哪个行业的投资回报能跟医药产业pk的。不管过去医药研发多么烧钱，但医药产业从来都不缺投资。

回到股市，医药是刚需，绝对的刚需，发展稳健，可持续，非周期性，都是医药产业固有的标签，因此，几十年来，华尔街医药股票的市盈率从来都是高企，投资回报也非常高，而且稳健。

医药公司的研发投入，也是所有行业中绝对第一。过去，医药公司的研发投入是营收的18-20%。现在这个比例大概是10-14%。

这种行业性的研发投入下降，背后的原因值得深思，不是因为规模变大了研发更加集约化了，也不是因为药厂现在的日子很好过没有研发新药的动力了，也不是因为过去的医药公司基础研究必须自己做而现在基础研究主要由政府资助的科研机构来完成，什么都不是，而是因为：缺乏经临床验证的有效靶点，研发投入再多，也没有边际效应了。

也就是说，现代的医药研发陷入到了一种窘境。

医药研发的窘境

先看几个数据，就很清楚这个窘境有多窘了：

1、到今天为止，已知的人类疾病大概有400种，其中100多种是神经病。

2、这400种病中，只有50种具有投资回报的经济可行性。另外的350多种病里面，有很多是罕见病，患者数量很少，治疗罕见病的药物称为“孤儿药”。但针对这350种病，尤其是罕见病，也必须有相应的药物，如何使这些研发活动具有经济诱惑力，这个问题不能回避。

3、另外，所谓研发治疗某种病的药物，首先要找到与药物相互作用的分子靶点。这种靶点通常是跟该疾病相关的一种蛋白质。到现在为止，人类已经找到了经过临床验证的大概200个药物靶点。目前的大部分药物都是通过这些靶点来起作用的。要想研制出新药，就必须发现新的药物靶点。只有新的药物靶点才能使原先无法治疗的疾病得到治疗，或者使现有的治疗手段更有效。这样，就算一种药物能治疗多种疾病，我们也不可能只通过200个靶点去治疗400种病。

4、还有，表面上现在世界上大概有1万多种在用的药物，但背后有多少种化学结构完全不同的药物分子呢？答案是大约2000种。

5、这2000种所谓的不同药物分子中，其实只有433种不同的基本结构，其它1500多种都是这433种基本结构的各种组合。

6、再仔细看这433种基本分子结构，发现都是从很少的基本化学骨架的基础上演化而来的。这就是经典药理学的研究内容。

经过120年来精心和严谨的药物化学和药理学研究，人类仅仅找到了非常少的新化学骨架来与生物靶点相互作用。

这个结果是不是很令人沮丧。120年，这么长的时间，花了那么多的钱，但发现的新药却那么少。不是我们不努力，不是我们不聪明，答案只有一个：发现一种安全而且有效的新药实在太难太难了。

上市的药都是“花式失败”的幸存者

我们前面聊过医药研发的“花式失败”这个概念。进入临床的药品最终能上市的不到10%，几百个研究项目最终只有1-2个能产生药物。不管基础研究做得多么好，不管候选的化合物多么优越，但这个世界没有完美的化合物，任何药品的药性和毒性都是一体两面。任何药物超过一定剂量都是有毒的。不管毒理学家多么聪明，剂量设计如何牛逼，最终很多优越的药物还是倒在了临床这个环节。

新药的临床试验，临床医生和志愿者实在太重要了。有些医生天性谨慎，总是倾向于选择症状轻微的患者来检测新药，而这些症状很有可能病人就能自愈，这样跟服用安慰剂的对照组就没有区别，新药就会因没有疗效而失败。但胆大的医生如果选择那种病入膏肓甚至根本无法医治的人来检测新药，结果还是一样：没有疗效。这个过程医生不仅要胆大，还不能太大，必须拿捏的恰到好处，以便通过试验真的发现药物的最好治疗效果。

如果再考虑到很多新药跟已有的药物联合使用，这里面的变数就更多更多了。

这个对医生的要求实在非常高。

更麻烦的是，因为是多中心临床，这就必须有很多很多这样的好医生。

另外，一期临床主要是在健康的人身上考察新药的安全性。什么叫做健康的人，谁愿意以身试药，药的剂量、给药方式、给药周期等等，每个环节、每个方面都可能直接把这种新药扼杀掉。

至于这种新药临床成功了，如何通过营销到达患者的病床，就不用多说了。当然，搞营销的和搞研发的永远是两路人。搞研发的是要追求一种新的疗法，或者对现有疗法做出重大改进，并不追求跟已上市药物的平行比较，但搞营销的则是追求重大创新，最好明显盖过所有的现有药物和现有疗法。

因此一种新药的成功上市，不被淘汰，整个场景就像以前那种抢夺山头的战争影片，要突破一重又一重的炮火封锁线，倒下一批又一批的战士，才能把旗子插上山头。

医保控费，呼唤仿制药

研发一种新药的代价过去是8-10亿美金，现在已经上升到13-15亿美金。这么高的研发风险，大型制药公司还能承受，毕竟手上总是有几百个研究项目在同时进行，就是说有非常丰富的研发管线，不同临床阶段的药物都有几十个，就算一个项目失败，伤心的只是这个项目的参与者，但对整个公司没什么大不了。可是，这个对今天众多的小型生物医药公司，研发管线稀稀拉拉总共也没几个项目，只要一个药物失败，结果往往就彻底收摊不玩了。

不用说，这种原研药的价格一定很贵，而且必须有足够长时间的专利保护。否则，还有谁去研发新药呢。

发现一个新的药物靶点，揭示药物的作用机理，找到一种有效的化合物，通过艰难的临床试验，这个过程多么艰难啊。但要实现仿制，就变成了一件相对来讲非常轻松的事。因此，对原研药这种知识产权给予恰当的保护是绝对必要的。

一个人生病了，尤其是大病，直接损失的是患者的经济支付能力。同时，不管任何国家，医保总是面临入不敷出的风险，动不动就局部穿底，因此医保控费是一本永远都念不完的经。

原研药的贵、患者的穷、医保控费，这个矛盾总是存在。于是，各个国家总是鼓励药厂开发仿制药，鼓励患者和医生使用仿制药。

仿制药

既然原研药是一种医药创新的知识产权成果。那么，有创新就有仿制，有专利就有各种突破专利壁垒的手段。

专利申请，就意味着秘密公开。

当然，医药行业对药物的仿制有自己的特殊要求：仿制出来的药必须与被仿对象具有相同的活性成分（其它成分可以不同）和生物等效、相同的适应症/剂型/规格/给药途径。

医药仿制基本可以分为三类：

1、me-too药：既然原研药的活性成分的分子式和理化特性都公开了，那我就以你为基础进行改进，寻找跟你类似但还没申请专利的化学结构。这种方式的优点是不必等到原研专利药的专利过期，成本最低，风险最小，研发出来还可以申请专利成为专利药。这种“等效于”原研药、甚至略有改进的专利药，就是me-too药。

2、me-better药：如果这种me-too药的药效相对原研药有明显提升，甚至能替代原研药，那就是me-better药。

3、仿制药：就是仿制专利过期的专利药。

很显然，不只原研药是专利药，me-too药和me-better药，也都是专利药。

因此，真正与仿制药相对的，其实是各种专利药，不只是原研药。

仿制药对原研药的冲击

我们前面说，现在已经发现的基本分子结构只有433种。其实真正的原研药还远远少于433种。但现在市面上有一万多种药物，其实都可以笼统地称为仿制药。一种新药出现，就会有大量仿制药出现，真是“一个李逵、无数李鬼”。除了最老实巴交的仿制外，很多的me-too药或者me-better药都只是在原创分子上做一些无关紧要的轻微修饰，再把这种修饰打扮后的分子申请专利。

还有个糟糕的现状是，据调查，全世界，不管是医生还是患者，对仿制药都不太信赖。尽管官方一直强调仿制药在治疗效果上与原研药不相上下，但是根据美国对151名临床医生的调查，60%的医生认为仿制药会导致更多的不良反应。法国对300多名医生的调查也显示，80%的医生认为仿制药最大的优点是节约医疗成本，认为仿制药能够真正和原研药效果相同的只有1.6%，认为仿制药具有和原研药相同安全性的人数为0。日本对524个医疗机构的问卷调查也显示：仿制药的各项得分普遍低于原研药，尤其是在“安全性”和“不良反应”这两项，简直被原研药“虐杀”。中国的相关调查结果也基本相似，近95%的医生认为原研药在质量稳定性、药物副反应等方面都要优于仿制药。

背后的原因也值得重视。

1、临床数据可信度。中国过去在仿制药方面不只是政策的要求标准过低，还比较普遍存在临床数据不严谨、甚至造假、可信度不高的问题，因此就有现在的补救措施：对已经上市的仿制药重新来一次一致性评价。

2、原研药公开的是药物的有效活性成分分子，不包括添加成分。因此原研药和仿制药的添加成分是不同的，但这些添加成分并非完全没有活性，或者完全没有副作用。申请专利的人都会为模仿者制造尽量隐藏的障碍，这是常识。

其实老百姓都是有常识的，仿制药与原研药的区别有点像茅台跟江小白，有效成分都是酒精，但不能因此就说茅台跟江小白是一样的。另外，人总应该相信钞票的力量，买家没有卖家精，原研药专利过期之后，仿制药上市了，原研药也只是降价，但价格还是显著高于仿制药，照样销售，那么这种情况下常识就可以认定原研药一定比仿制药好。

因此，这种常识判断，背后是有理性依据的。

任何一个国家，仿制药要仿到什么地步才能算是可以上市的药物，需要制定相应的法规和标准。这个制定过程就是原研药厂、仿制药厂、患者、FDA和当局的医疗卫生管理机构多方博弈和均衡的过程。

以美国为例，1984年就是个分水岭。

在1984年以前，不管是原研药还是仿制药，都是一视同仁，都要像新药一样走同样的流程。但这么一来谁还会去仿制呢，于是原研药买不起，仿制药买不到。这样，1984年，美国通过了《Hatch-Waxman法案》，一方面极大简化仿制药审批程序，仿制药只需要证明和原研药“生物等效性”就可以申请上市，从而大大提高了仿制药的市场竞争力；另一方面，原研药厂的利益也要考虑，没有了原研药，就无药可仿了，于是适当延长原研药的保护期限。

这样，仿制药不需要毒理研究，只需要整理整理相关的文献资料就可以了，当然更不需要选择靶点和筛选化合物，细胞试验、动物试验、大样本临床试验，全都免了。仿制药厂的重点就是研制一种制药工艺把原研药公开的活性成分分子做出来，配上自己的辅料，然后走个证明生物等效的流程就可以申请上市了。

所谓的“生物等效”就是指人体对仿制药的吸收程度和速度跟原研药的差异，只要这种差异在-20%-+25%之间，就可以认定为生物等效。并且，水剂的仿制药不用临床试验，而固体口服制剂尽管需要临床来“证明”生物等效，但只需要18-24个患者。

但是，影响一种药物治疗效果的因素实在太多了，要让人相信生物等效就是疗效，那真是侮辱人的智商。

生物等效和临床等效完全两回事。任何药物真正的有效性与安全性，离开了大样本的临床试验，都是扯淡。

原研药的知识产权保护

这一点其实是一个非常大的话题，我这个讲座肯定不能展开，但必须把相关的基本概念搞清楚。

原研药的知识产权要不要保护，这个不用讨论。现在的问题是：保护力度不够，保护期太短，没有与时俱进。因为新药发现越来越难，耗时越来越长，资金投入越来越大。

原研药的知识产权保护分为两块：一是专利保护，另一个是市场独占保护。

专利保护是专利局的事，就是从专利申请之日起算20年。专利申请可以在新药研发和上市之后的任何一个阶段申请，而且一个新药往往牵涉到几十个专利。现在的问题是：新药成功上市的路越来越长，等到真正上市的时候，专利保护只有几年就到期了。

市场独占保护是指：在专利过期后的一定期限内，FDA不批准该药品的仿制药上市，并对该种药品的数据进行严格保密，保证原研药厂商一定的垄断权利，保护和促进创新。显然，市场独占保护是FDA的事。

但这套知识产权保护机制尽管基本形成了国际上绝大多数国家遵守的通例，但毕竟不是国际法，遇到印度和巴西这样的国家就完全没用，因为它们有所谓的“强制许可”。

现在的问题是FDA给的市场独占保护不够长，通常是3年。原研药厂想要再延长的话就没有别的正道可走，只能是律师玩一些小动作，比如说，只要还有一个专利没过期，就对仿制药厂家提起专利侵权诉讼，这样仿制药的ANDA(Abbreviated New Drug Application，简约新药申请)就要被FDA搁置30个月。

这个问题早就非常严重。因为仿制药对原研药的冲击实在太大，严重打击了新药发现的积极性，以致于我们耳熟能详的医药国际巨头，比如辉瑞，按照以往惯例，是绝对不会“屈尊”去做仿制药的，它的专利药品在专利期满后，要么出售给其他药厂，要么转给自己的一个子公司继续运营。因为仿制药销售最终还是要拼价格，这是大药厂最忌讳的模式。但后来还是成立了所谓的“成熟产品事业部”，专营孤儿药和仿制药。辉瑞进军仿制药和孤儿药，对仿制药的态度180度转弯，这样的战略转型本质是应对行业现实和企业状况的无奈之举。