绍兴六年,岳飞再次出师北伐,攻占了伊阳、洛阳、商州和虢州,继而围攻陈、蔡地区。但岳飞很快发现自己是孤军深入,既无援兵,又无粮草,不得不撤回鄂州(今湖北武昌)。此次北伐,岳飞壮志未酬,镇守鄂州(今武昌)时写下了千古绝唱的名词《满江红》(两篇都是)。唐宋时鄂州就是现在的武昌,当时岳飞被封为荆南、鄂、岳制置使,武汉市文物部门曾在司门口一带附近发现一块石碑,显示证实岳飞帅府就设在武昌。
绍兴十一年八月,高宗和秦桧派人向金求和,金兀术要求“必先杀岳飞,方可议和”。秦桧乃诬岳飞谋反,将其下狱。绍兴十一年(1142年)十二月二十九日,秦桧以“莫须有”的罪名将岳飞毒死于临安风波亭,是年岳飞仅三十九岁。其子岳云及部将张宪也同时被害。宁宗时,岳飞得以昭雪,被追封鄂王。