最新研究：MT1E p.C36Y突变者或更易患上糖尿病

在过去的几十年，糖尿病发病率在全球范围内呈上升趋势。尽管人们对该疾病许多方面已有深入了解，糖尿病的发病机制仍然存在许多未解之谜。11月9日，新京报记者从北京大学人民医院获悉，该院纪立农/韩学尧团队最新研究成果显示，MT1E基因的p.C36Y变异与糖尿病的发病风险之间存在因果关系。这意味着，有MT1E p.C36Y变异的人群，可能更容易患上糖尿病。

寻找糖尿病病因

随着全球老龄化进程的加速和人们生活方式的改变，糖尿病将成为世界上增长最快的慢性疾病之一。据估算，我国有近1.5亿糖尿病患者，2型糖尿病占90%以上。“2型糖尿病是一种病因高度异质性的慢性代谢性疾病，涉及遗传、环境、生活方式等多个因素。发病率与基因变异、生物通路或机制以及环境、肥胖等因素有关。”北京大学人民医院纪立农教授指出。

到底是何原因导致人体对胰岛素抵抗以及胰岛素的代偿性分泌不足？在过去的几十年中，人们发现许多与糖尿病相关的基因变异及其相关的生物通路或机制。

随着一种用于寻找与复杂遗传疾病关联基因的重要手段——全基因组关联研究的深入，已发现的许多与2型糖尿病有关的常见和罕见遗传变异只能解释遗传性的一小部分。对于复杂的2型糖尿病，先前的研究由于样本量有限，未能检测到一些重要的罕见变异。

为补充全基因组关联研究的不足，纪立农/韩学尧团队将早发糖尿病患者的遗传学机制作为主要研究方向，采用全外显子测序对早发糖尿病家系进行测序。

“外显子是基因组中编码功能蛋白的区域，全外显子测序技术可以帮助我们读取并分析遗传信息中对构建蛋白质至关重要的部分。”韩学尧副教授解释。

揪出“幕后黑手”

经过数据筛选，研究团队发现一种与糖尿病发生发展密切相关的罕见变异体——p.C36Y，位于金属硫蛋白1E的基因中。至此，研究团队确定，MT1E的p.C36Y突变是最可能的潜在致病基因变异。

基于这些发现，研究团队将目光投向MT1E。这是一种在人体内具有重要生理功能的蛋白质，是金属硫蛋白家族中的一员，主要分布在肝、肾、肠等器官中，参与锌的吸收和代谢。MT1E基因与金属离子的结合和胰岛β细胞以及脂肪细胞的功能紧密相关，而MT1E p.C36Y在不同种族的人类遗传数据库中的频率非常低，说明该变异是一种罕见变异。

随后，研究者对北京社区人群545名糖尿病患者、797名糖尿病前期患者和1282名糖耐量正常的人进行测序，共发现7名MT1E p.C36Y携带者，这些携带者都是糖尿病前期或糖尿病患者。

根据蛋白质序列中氨基酸位点的变化，研究者发现，与MT1Ep.C36C的患者相比，MT1E p.C36Y的携带者表现出更高的HbA1c、BMI、餐后血糖及胰岛素水平，表现出高血糖、肥胖等代谢异常，进一步印证该基因变异与糖尿病的相关性。

动物实验也证实，MT1E p.C36Y与糖尿病的因果关系，揭示MT1E p.C36Y与2型糖尿病及肥胖的关联，并证实MT1E基因对糖代谢异常及肥胖的保护作用，提示MT1E可能是通过增强脂肪组织中的脂肪燃烧来改善代谢的，可能是潜在的降糖和减重药物开发的靶点。

研究尚需更多突破

上述研究是一项糖尿病遗传-转化研究，涵盖从家系筛查、队列验证、功能研究和模型验证的全过程。通过对比和分析这些人的基因序列，发现与糖尿病风险增加有关的罕见变异体，并深度揭示MT1E基因及其p.C36Y变异在糖尿病中的作用，提出糖尿病干预的新靶点。

“我们的研究表明，MT1E基因的p.C36Y变异与糖尿病的发病风险之间存在因果关系，这意味着有MT1E p.C36Y变异的人群，可能更容易患上糖尿病。”纪立农教授解释说。

纪立农教授表示，该研究具有一定局限性。首先，该研究很难完全排除其他糖尿病致病基因对临床表型的影响；使用的过表达动物模型具有表达不稳定、无法排除其他内源性基因变化的影响等缺点；该研究也未对该基因及变异的更详尽的分子机制进行探索，仍需更多的分子机制研究及药物转化研究来证实该基因在糖尿病发病中的作用。

“我们的研究还处于初级阶段，需要进行更多的研究以验证我们的发现。”纪立农教授相信，团队的研究为理解糖尿病的发病机制以及开发新的治疗策略提供了重要的新视角。这一领域的研究在未来将取得更多的突破。

该项最新研究成果“Rare Variant in Metallothionein 1E Increases the Risk of Type 2 Diabetes in a Chinese Population”已于今年10月25日在国际权威糖尿病期刊《Diabetes Care》杂志在线发表。