特稿｜成功预测大流感的“现代疫苗之父”：一个追寻消灭致命疾病的传奇

莫里斯·希勒曼

莫里斯·希勒曼 (Maurice Hilleman) 拯救的生命也许比历史上其他任何科学家都多。然而在他的专业领域之外，极少有人知道他的名字。

希勒曼是现代医学史上一位传奇人物。每个孩子出生后都能接种的全球14种疫苗中，有9种是他的发明。这些疫苗使得以前极其常见和致命的疾病，包括腮腺炎、风疹、麻疹、水痘等几乎被全世界遗忘，他也因此被称为“现代疫苗之父”。

希勒曼还是第一位成功预测流感，发现流感病毒如何变异的科学家，并且几乎凭借一己之力开发出疫苗，阻止了1957年流感重演1918年大流感导致5000万人死亡的惨剧。他的努力，挽救了每年约800万人的生命。美国国家过敏症和传染病研究所前任所长福奇认为：“可以毫不夸张地说，希勒曼改变了世界。”

眼下，全世界尚未完全从持续3年多的新冠大流行中走出，新一轮甲型流感又在包括我国在内的多国呈上升传播趋势。与传染病的较量，似乎永远不会终结。如何更好地防范及减少各种传染病对人类的伤害，疫苗无疑起着举足轻重的作用。

新冠疫情凸显出疫苗的关键作用，也暴露出人们对于疫苗的分歧看法。从许多方面来说，希勒曼的故事对于我们如何面对下一场大流行病有着重要的启示。近日，与希勒曼共同发明了轮状病毒疫苗的医学专家保罗·奥菲特（Paul A.Offit）博士接受了澎湃新闻（www.thepaper.cn）的专访，讲述了希勒曼在1957年是怎样预测到大流感并研发出疫苗，又如何在之后几十年中研发出造福亿万人的多种疫苗，以及在生命最后时期遭到反疫苗人士沉重“打击”的故事。

奥菲特曾与希勒曼共事多年，在这位伟大的科学家生命最后阶段和他有过深入的交流，并著有讲述希勒曼一生的《疫苗的故事》一书。该书的中文版近期在中国出版。

“希勒曼的一生，是现代流行病学和疫苗学的缩影，因为疫苗的诞生，人类的寿命比100年前延长了30年。而疫苗的故事，很大程度上就是希勒曼的故事。”奥菲特对澎湃新闻说。

1957年，希勒曼和大流感研究团队。

“是大流感，它来了！”

2023年3月，中国疾控中心流感监测显示，近期我国多地出现流感活动水平上升，在流行的流感病毒中，甲型流感病毒占绝对优势。

“流感”（influenza）一词源于意大利的占星家，他们将这种在人类历史上周而复始出现的传染病归咎于天体的影响（在意大利语里，influenza意为“影响”）。人类历史上迄今为止最致命的大流行病就是1918-1920的大流感。当时全球约18亿人口中大约一半都被感染，死亡人数估计在5000万到1亿。而当时甚至还没有飞机，人口移动也远没有如今便捷。

过去300年里，全球一共经历了十次大流感。大约每个世纪都会暴发三次。虽然大流感频繁暴发，但是迄今为止，只有一个人成功地预测了一次大流感并采取了相应的行动。这个人就是希勒曼。

1957年4月17日，希勒曼坐在办公室里读报纸，看到《纽约时报》刊载了一篇题为《香港抗击流感疫情》的报道。文章里说，有两万人在排队看医生。公共卫生官员预计已有25万人感染病毒，占到当时全香港人口的10%。希勒曼放下报纸，嘴里念念有词：“天哪，是大流感。它来了！”

第二天，希勒曼给位于日本座间市的美国陆军第406医学综合实验室发去电报。派去调查的军医最终找到了一名生病的海军士兵，采集到病毒样本并于1957年5月17日送至希勒曼处。他花了五天五夜进行分析，测试了数百名美国平民的血清，没发现一个有抗体。希勒曼随后将病毒样本寄给了包括世卫组织在内的全球几大卫生机构，每个机构都测试了全球各地的成人血清，结果发现只有一小部分七八十岁的荷兰与美国老人体内有抗体。在希勒曼看来，曾经导致600万人死亡的1889–1890年大流感回来了，却没人有抗体抵御它。

希勒曼后来告诉奥菲特，他很清楚，自己正在研究的这种流感病毒毒株完全有可能肆虐全球。而遏止这种病毒的唯一办法就是研发出疫苗， 而且必须得快。1957年5月 22日，他发出了一份新闻通稿，声称一场新的大流感已经到来。“当时根本没有人相信我。”希勒曼回忆道。

希勒曼当时工作的美国军方和美国卫生部门都拒绝相信希勒曼。他直接找到了6家疫苗生产商，它们在1957年6月生产出了首批流感疫苗。7月，疫苗接种开始。截至那年秋末，共计4000万剂流感疫苗投入市场。9月开始，这一流感迅速传遍美国。据国民健康调查（NationalHealth Survey）估算，几个月不到的时间里就有2000万美国人感染了流感。最终，1957年的流感大流行导致7万美国人死亡，全球死亡人数达400万。更多未被记录的是那些被挽救的生命，而这都归功于希勒曼的快速行动。

希勒曼不仅成功预测了1957年的大流感，他还是第一位发现流感病毒如何变异的科学家，他的发现成为未来流感疫苗策略的基础。

流感病毒按其核心蛋白可分为甲、乙、丙、丁四种类型。对人类影响最大的是甲型和乙型流感病毒。流感病毒最重要的蛋白质是血凝素，血凝素将病毒导入人体的气管细胞和肺部细胞。而血凝素抗体能够阻断流感病毒与细胞的结合，病毒也就无法感染细胞。但是，对人类影响最大的甲型流感病毒的血凝素有16种之多。希勒曼是第一个证明了这些血凝素每年会发生轻微变异的人，而病毒有时候会发生巨大的变异，以至于没有任何一个人的体内有抗体对付它。这种程度的病毒变异就可能会造成流感大流行。

换句话说，希勒曼发现了抗原转移（即病毒的不同毒株如何结合形成新毒株）和抗原漂移（即病毒随时间逐渐发生突变）的过程。基于这一发现，他在20世纪50年代初预测必须每年重新接种疫苗才能有效预防流感。

希勒曼指出，只有三种形态的血凝素曾经引起人类的大流行疾病，它们分别是H1、H2和H3。他还进一步发现了两个模式。第一，血凝素的类型按照H2-H3- HI-H2-H3-HI的顺序出现。第二，同一类型的血凝素引起的大流感的时间间隔总是68年。

“这与现代人的寿命长度是吻合的。”希勒曼说，“如果确实存在68年的循环规律，那么意味着宿主免疫可能需要下降到一定程度，过去的病毒才会重新进入人群并成为新的人类流感病毒。”按照这一逻辑，希勒曼预测，下一场流感大流行的致病病毒将是H2型，和1889年以及1957年的一样。

2004年10月，医生告知希勒曼他得了一种侵袭性癌症，已经扩散至他的肺部。在人生的最后六个月里，希勒曼同奥菲特聊了他的一生和他的工作：有胜利、有悲剧、有争议，也有现代疫苗不确定的未来。

2005年做出预测时，希勒曼已经知道自己大限将至，奥菲特至今还记得他说的话，“我知道我无法活着看到我的预测是否正确，但是，或者在天堂，或者身处地狱，我都会一直注视着它。”

希勒曼自己接种一种实验性乙肝疫苗，20世纪70年代末。

为消灭所有疾病的人

希勒曼1919年出生在美国蒙大拿州的农村，当时正值1918年大流感的流行时期。他是家里的第八个孩子。希勒曼在他生命的最初几天就因与出生有关的原因失去了母亲和双胞胎妹妹。他后来回忆说，“我总是觉得我骗过了死亡。”

1940年代，希勒曼在当时的生物学中心芝加哥大学获得微生物学博士后，学术界本已向他敞开了大门，但希勒曼却做出了一个出人意料的选择，进入企业并开始研发疫苗。

1957年的大流感结束后，希勒曼加入药企默沙东研究实验室，担任病毒与细胞生物学主任。“希勒曼在默沙东给自己设下了一个几乎不可能完成的目标——他想预防所有会危及儿童健康或性命的病毒类和细菌类常见疾病。”奥菲特对澎湃新闻说。

对于希勒曼的选择，奥菲特认为是因为他觉得自己在企业能发挥更重要的影响——他能利用公司资源实现学术成果的“变现”。虽然这也给他未来的遗憾埋下了伏笔：尽管贡献如此巨大，但是他从未获得过诺贝尔奖——因为诺奖有一条不成文的规定，几乎不会发给在企业工作的科学家。

尽管如此，希勒曼在默沙东公司的长期任职是他职业生涯的巅峰时期。接下来的30年间，希勒曼发明并试验了超过20种疫苗。其中一个疫苗源自希勒曼女儿的喉部。

1963年3月23日凌晨，希勒曼五岁的女儿杰里尔·林恩·希勒曼（Jeryl Lynn）被一阵喉痛惊醒。对于大多数儿童来说，腮腺炎是一种令人讨厌的疾病，比唾液腺肿胀疼痛更糟糕。但希勒曼知道，它有时会使儿童失聪或永久受损。

他迅速穿好衣服，驱车20分钟从实验室取回合适的采样设备。回到家后，他叫醒女儿，用棉签擦拭她的喉咙后部，然后将标本浸入营养皿中，再开车回去把它存放在实验室的冰箱里。该菌株被命名为Jeryl Lynn菌株，是当今腮腺炎疫苗的基础。今天95%的美国儿童接种的麻疹、腮腺炎和风疹三联疫苗（MMR），正是起源于他那晚从女儿那里收集的腮腺炎毒株。在新冠疫苗出现之前，腮腺炎疫苗一直保持着最短研发成功的纪录。

在20世纪下半叶，希勒曼的疫苗研发工作进入了爆炸式发展期。麻疹、腮腺炎、风疹（德国麻疹）、水痘、甲肝、乙肝、肺炎球菌、脑膜炎球菌和乙型流感嗜血杆菌（Hib）疫苗纷纷在此期间问世。在这些疫苗问世之前，可以预测每年都会有儿童因为麻疹而引起严重、致命的肺炎；风疹会找上胎儿，致盲、致聋或引起智障；Hib会感染大脑和脊髓，成千上万的儿童会因此丧生或致残。上述9种疫苗几乎扫清了这一切痛苦、残疾和死亡。它们全部是希勒曼发明的。

“他是我见过最聪明的人。就其知识储备而言，希勒曼博士有一种惊人的判断力——他做出的大部分决定都是正确的。详细来说，制作减毒活疫苗很困难，比如麻疹疫苗、腮腺炎疫苗。然而，他有一种无法言说的感知能力，并借助这种能力带领他的团队成功研制出数种减毒活疫苗。”奥菲特说，“像希勒曼博士这样的科学家，如果用诺贝尔奖去形容他的成就，也会稍显乏力。”

希勒曼的二女儿注射腮腺炎疫苗

备受争议的疫苗

希勒曼一生挚爱的疫苗事业，却也带给他最深的伤害和打击。

1998年，英国医生安德鲁·韦克菲尔德（Andrew Wakefield）在著名医学杂志《柳叶刀》发表文章称希勒曼主导开发的麻疹、腮腺炎和风疹三联疫苗（MMR）会导致儿童自闭症，引起轩然大波。

之后，多项耗时数年的独立研究最终证明MMR与自闭症之间没有联系，韦克菲尔德博士的工作广受质疑。但是接种疫苗的儿童人数仍然在他的论文发表之后有所下降。

“事情刚发生的时候，希勒曼博士很沮丧。研制麻疹疫苗的过程是艰辛的，麻疹是传染性很强的病毒。他在1968年制造了最好的麻疹疫苗，到2000年，在美国已经基本灭除麻疹。但由于安德鲁·韦克菲尔德的文章，人们对该疫苗的信任度有所下降，有相当大比例的父母选择不为他们的孩子接种疫苗。单在2004年，英国接种MMR疫苗的儿童就减少了10万，而这又在后来引发了麻疹病例的上升。 一些家长开始不愿让孩子接种疫苗，希勒曼甚至收到死亡威胁。”奥菲特说道。

2004年，在希勒曼生命尾声之际，奥菲特问他，是否要想办法通过教育父母来避免这种情况，还是再次看着孩子们受苦，让他们意识到疫苗有多么重要，这种疾病有多致命。

“他花了很长时间来思考。他在转椅上背对着我，眺望窗外，然后他终于转过身来，说：‘不，我认为这将意味着，儿童将不得不再次承受我们的无知，因为承受我们无知的总是我们中最脆弱的人群。”奥菲特说。

2010年，英国医疗当局剥夺韦克菲尔德博士的行医权，《柳叶刀》杂志撤回了1998年的文章。但它来得太晚了，不仅对当时已经死于癌症的希勒曼博士而言，而且对许多错误地认为避免接种疫苗是保护孩子的正确方法的父母来说也是如此。

毫无疑问，疫苗对于人类福祉的贡献是巨大的。

天花——一种夺走了超过5亿人的生命，改变了欧洲历史走向的疾病，现已从地球上消失；狂犬病——一种致死率100%的疾病，现在可以预防了；黄热病——一种曾在一年内感染费城5万人，并导致5000人死亡的病毒，现已在美国和欧洲绝迹；脊髓灰质炎——一种每年导致3万名儿童瘫痪，1500名儿童死亡的疾病，到2020年，三种脊髓灰质炎致病病毒中有两种已被消灭；乙肝——在乙肝疫苗问世之前，美国每年有1.8万名10岁以下儿童感染乙肝病毒，其中大多数注定会发展为长期肝病（肝硬化）和肝癌。20世纪90年代初，乙肝疫苗被列为新生儿常规推荐疫苗，自此儿童感染基本消除。抗人乳头瘤病毒（HPV）——据多项人口研究显示，该疫苗使得宫颈癌的发病率显著下降。轮状病毒——一种肠道病毒，每年导致全球50万婴幼儿死亡；如今，轮状病毒疫苗每天挽救数百个宝宝的生命。这个列表还可以一直列下去。

不幸的是，正如在与任何敌人的交战中一样，双方都有伤亡。疫苗研制的成功之路绝非一帆风顺，人类在疫苗的应用上也并非没有付出过惨痛的代价。

1955年，小儿麻痹症疫苗发明几周后。美国五家制药公司主动提出生产疫苗。其中一家位于加州伯克利的公司卡特实验室（Cutter Laboratories）未能将病毒完全灭活，造成了严重的质量问题。结果，12万名儿童接种了具备毒力的活脊髓灰质炎病毒，其中4万人暂时瘫痪，164人永久瘫痪，10人死亡。这可以说是美国历史上最为严重的一次生物灾难。

“但它当时并没有引起人们的愤慨。大多数人只是认为这是我们试图扩大疫苗接种规模中的一场悲剧性失误。试想一下如果这件事发生在今天，结果一定截然不同。”奥菲特说，“现在，人们更加愤世嫉俗、更加爱打官司、更加缺乏信任，人们能很快相信阴谋论，甚至把他们看作邪恶之人。”

1988年，希勒曼接过时任美国总统里根颁发的国家科学奖章。

这种对疫苗的态度转变在新冠疫情中得到了充分的体现。

一方面，新冠疫苗的开发速度超过了以往任何疫苗，疫苗也被证明是安全的。这并不是说新冠疫苗完全没有问题：强生疫苗可能引起非常罕见的凝血问题，mRNA疫苗则可能引起非常罕见的心肌炎，但是疫苗的巨大收益盖过了它们的低风险。

然而现实是，截至2021年下半年，当时全球近200个国家中的大多数国家连第一针新冠疫苗都没开始接种。第二，也是最令人沮丧的，包括美国在内的多个发达国家发现，有相当大比例的人口（高达30%）直接拒绝接种疫苗。结果就是新冠病毒继续传播，继续出现更具传染性的变体，疫情变得越来越难以控制。

“其实，这没什么可惊讶的。疫苗犹豫早已存在，但互联网使你能够比过去更快地与发布阴谋论的人建立联系，网络社交平台加剧了对疫苗的不信任。这种不信任，一方面源于缺少专业知识的科普，以及对权威机构的信任度下降，另一方面源于对特定疫苗副作用的怀疑，尽管这些疑虑已被证实是不必要的。”奥菲特说。

奥菲特认为，虽然疫苗已经拯救了那么多人的生命，却也使他们成为了这份成功的受害者——“人们再也看不到这些疾病，他们认为这些疾病已经彻底消失，尽管它们并没有。”他说。

如何才能改变人们对疫苗不信任的看法。奥菲特认为，“站在普通人的角度，不乏这样的恼人经历：科学家们说这个疫苗可以保护免受病毒感染，而接种后，还是经历了发烧和咳嗽。疫苗在预防严重疾病方面做得很好，但它不能保护你免受轻度疾病的影响。我们应该在早期就充分解释这些情况，如果不及时告知或解释，老百姓会认为我们撒谎了。我们在沟通方面犯了很多错误，因为我认为我们不相信公众能够理解科学的细微差别。反思一下，我想人们并不喜欢科学家们藏着掖着。如果我们不有所改变，未来还会有大流行病，这些错误会照旧不误地发生。”奥菲特说。

在希勒曼去世前的几天，奥菲特询问他有什么遗憾。他说，他没有能做更多的事情，他想根除所有可能伤害儿童的疾病。对脆弱群体的无限关注与爱，始终是他的驱动力。

这种精神深深地影响着奥菲特博士。在经过26年的努力后，他和希勒曼博士共同研发的轮状病毒疫苗（rotavirus）终于在2006年问世。在公布结果的大会上，实验人员展示了一张世界地图，上面每个黑点代表每年一千人的死亡，亚洲、非洲、拉丁美洲都布满了这些黑点。实验人员接着展示了下一张幻灯片，因为疫苗，这些黑点逐渐消失。然后，在几百人面前，一位工作人员低下头哭泣，肩膀颤抖。“对我和希勒曼来说，这就是我们意识到疫苗价值的时刻。”奥菲特说。

编辑 | 吴瑕 陈婷