27 木桶的短板：被吞噬的记忆

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上一次我们讲到了有关循证医学的话题，我们也知道了随机双盲大样本对照实验这个金标准是怎么建立起来的。但是医生在面临一个个具体的病人的时候，他该如何寻找依据？当现有的依据和这个病人的情况不匹配，那该如何决策？病人自己的想法在治疗过程之中能不能被尊重呢？这都是医生要临机决断的事儿。医生往往是在信息不完整，时间又很紧迫的情况下做出判断的。人体是复杂的，了解多少信息都未必够用。

有一种病，医生们以为找到了病因，似乎一切证据都指向了那个罪魁祸首。哪知道却被现实残酷无情的打了脸，而且连打了200次，这脸都快抽肿了。辛辛苦苦研发了那么多的新药，结果是全军覆没，一个真正管用的都没有。这都100年过去了，到现在还是搞不清楚究竟是怎么回事儿。这种让医生和科学家们饱尝失败苦果的病就是大名鼎鼎的阿尔兹海默症——俗称老年痴呆。这就是悬在老龄社会头顶之上的一把达摩克里斯之剑。

阿尔兹海默

前一阵子热播的电视剧《都挺好》里边的苏大强就是一个阿尔兹海默症的患者。我相信有不少人身边就有得了阿尔兹海默症的老人，如今这不是一个罕见的病。怎么会叫这么麻烦的一个名字呢？其实这是一个德国人的名字。也就是这种病的发现者阿尔兹海默医生。

这位阿尔兹海默医生曾经在柏林大学、图宾根大学和维尔茨堡大学学习医学，1887年他从维尔茨堡大学毕业，获得了博士学位，后来进入了法兰克福的精神病院工作。

1901年的11月25日，一个叫奥古斯特的大妈来找阿尔兹海默医生看病。这为大妈很瘦，也显得很老，但是其实岁数并不是太大。她的家人告诉阿尔兹海默医生，她最近经常忘事儿。刚做过的事儿，调头就想不起来了。很多人都觉得人老了嘛，容易忘事儿，这不新鲜。但是这位奥古斯特其实才51岁，并不是太老。这岁数就忘事儿，有点不正常，这才引起了大家的警惕。所以才来医院找医生给看看。

阿尔兹海默医生就开始给这位大妈做检查。好像身体上到是没什么异常。但是跟奥古斯特聊天，发现她有点前言不搭后语。问她叫什么名字，还能想起来。姓什么就答不上来了。问她老公叫什么？她也支支吾吾的。问她多大岁数，这倒是记得很清楚，她51岁。问她家住在那儿，她支支吾吾的回答，你应该来过吧。其实这就是老太太想不起来，但是又不想承认，找话搪塞。问她结婚没有，她回答自己有点糊涂了。这话倒是实话。

阿尔兹海默医生可以确定，这位奥古斯特大妈的记忆出了问题。有好多地方是缺失的。一般人要是忘了的话，重新记住不就OK了嘛，但是这位大妈就是记不住。她已经产生了时间和空间的认知障碍。也就是搞不清楚几点钟，不知道自己是在哪儿。你告诉她，也没办法在她的脑子里形成这段认知。

吃饭的时候，阿尔兹海默医生问这位奥古斯特大妈，您在吃啥呢？她嘴里明明是在吃肉，这位大妈愣说是菠菜。你这又不是大力水手，吃的哪门子菠菜啊。让她写一个数字5，这够简单了吧，大妈就是写不出来，最后写了个woman，这都挨不上。

所以阿尔兹海默医生意识到这个病人很特殊。他对这位奥古斯特大妈进行了5个月的治疗，而且经常随访。没多久，阿尔兹海默离开了法兰克福，来到慕尼黑大学精神病诊所工作，治疗也就不得不中断了。但是他一直在关心着这个病例，一直跟她的家人保持着联系，1906年4月份，奥古斯特大妈因为感染褥疮导致败血症而去世了。

阿尔兹海默一直在进行神经病理学的研究。早在1898年，他就发现在痴呆患者中，部分是因为他们脑皮质的初级神经节退化所引起，所以阿尔兹海默医生和大妈的老公商量了一下，决定对大妈进行尸检，看到到底是哪儿出了问题。

奥古斯特大妈的脑部和病例一起被送到了阿尔兹海默工作的慕尼黑克雷佩林实验室，有2位意大利医生和他一起工作。首先，阿尔兹海默发现大妈的脑部已经明显的萎缩了，比正常的大脑瘦好几圈。阿尔兹海默注意到奥古斯特的脑体积缩小、重量减轻，脑沟加深、变宽，脑皮质萎缩，颞叶特别是海马区萎缩严重。一般来讲，医生也就只能看到这一步了。拿普通的显微镜也看不出什么。但是阿尔兹海默医生跟卡尔·蔡司的光学工程师们认识。这个卡尔·蔡司的光学显微镜当时独步天下。而且开发了一系列的观察技术。我们前文也讲过，科赫也跟卡尔·蔡司关系非常好。所以才研发了油浸显微镜。可以说，卡尔蔡司就是这些医生的好基友，提供了不少的帮助。

这一次阿尔兹海默医生使用的技术叫银染法。银染法是显示神经细胞、神经纤维和网状纤维的一种方法，脑皮质切片通过硝酸银的浸泡，不同的细胞吸收沉淀的银原子的能力不一样，也就形成了深浅不一的黑色。神经纤维可以被看得清清楚楚。他发现，奥古斯特的大脑神经细胞很多都已经报废了，甚至细胞核都被溶解了。

当然，有的细胞情况好一些，有的差一些。实际上好坏程度代表着病理改变的不同阶段。早期病变的神经细胞，部分神经纤维呈现正常的样子，而另一部分神经纤维异常增厚且僵硬；到了进展期，神经纤维逐渐靠近，形成粗壮的神经束，开始逐渐向神经细胞胞体发展；终末期，神经细胞的胞体和细胞核瓦解，只有纠缠的神经束提示着这里曾经有过一个神经细胞。而大约有1/4到1/3的脑神经细胞，有上面所说的这些病理改变。同时，阿尔兹海默观察到，患者脑子里存在大团大团的蛋白斑块，不知道是些什么东西。

就在1906年，阿尔兹海默在一次科学会议上报告了奥古斯特的病例，并且展示了他的观察结果，这是研究者对老年痴呆新亚型的第一次准确描述，但是当时没人关注他的研究。

到了1910年，一些学者通过调查也证实了阿尔兹海默医生的研究，他们也发现了十几个病例。看来的确是有这么一种病，会导致人的记忆力和认知能力出现问题。这些人的岁数其实也不算大，应该还没到老糊涂的年纪。所以就正式命名为“阿尔海默兹症”，简称AD。阿尔兹海默的领导克雷佩林把这个名称写进了《精神病学》的第八版。这就是这个病名字的由来。

1930年，用一种叫做刚果红的染料对AD患者的脑组织病变部位进行染色，证明了阿尔兹海默看到的那些大团的蛋白斑块里面普遍包含的一种淀粉样蛋白。

到了1940年，有人通过对AD患者的家族进行的随访和调查发现了新的情况，似乎阿尔兹海默是一种家族遗传病。有某个家族居然有好几个人都得了AD，他们岁数不大就开始出现失去智力的病症，大多数是在65岁之前。至于第一个被发现的奥古斯特大妈有没有家族性遗传，这个倒是没人去调查过。但是这种家族的数量很少，所以在此之后很长时间，阿尔海默兹都没有得到足够的重视。当时认为阿尔兹海默症是一种早老性痴呆症。人们丝毫没有意识到，这种病65岁以上的老头老太太也会得。

20世纪的医学技术在进步。1931年电子显微镜问世。因为电子显微镜的分辨率非常高，可以放大100万倍，科学家们可以观察到更精细的结构了。到了二战以后，电子显微镜开始广泛应用。同时，人类对于大脑的研究也在继续。

1968年出台了一套评估系统，可以对人的认知和记忆的情况打分。只有能够比较精确的打分，才能进行比较，才知道这个人的记忆力和认知水平到底下降了多少。量化是非常重要的一个研究手段。

随着研究的深入，对很多老年人做了尸检。这时候大家才发现，有些老人脑子糊里糊涂的，出现的所谓的“老年痴呆症”的症状，其实就是阿尔兹海默症。过去阿尔兹海默症是指年岁不大就出现失去短期记忆力，丧失认知能力的这种毛病。过去一直以为老头老太太们是脑动脉硬化导致脑子糊里糊涂的。的确，很多老年人也都会有心血管疾病。没想到他们所谓的“老糊涂”也是阿尔兹海默症的表现。病理分析上这两者是非常相似的，可以说是一回事儿。这一下，大家惊出一身冷汗，原来阿尔兹海默症的患者这么多啊！

大家知道，脑部不同的部位是有不同的功能的，海马体的作用就是保存短期记忆。大部分的AD患者都是海马体被损害，或者是病变萎缩，那么人的短期记忆就出问题了，最近的事儿就是存不进去。但是过去存进去的记忆反而是相对完整的，取出来倒是问题不大。所以很多得了阿尔兹海默症的老爷爷老奶奶，动不动就忆苦思甜，会一遍又一遍的重复当年的事儿。

随着大脑中神经细胞的损坏一天比一天严重，各种症状就会一点一点加重，目前看来这是不可逆的。随着时间的推移，脑子里的词汇开始越来越少，有些东西放在眼前，就是描述不出来。说话也就越来越没有逻辑。他们脑子里的记忆是千疮百孔的，到处都是空白点。脑子不得不护胡拼乱凑。那这个人身上的事儿，挪到那个人身上。出现各种记忆拼贴。

当然，老人的自我意识之中拼凑出来的很多事儿是虚假的，根本就不存在。很可能他根本不记得眼前这个人是谁，怎么会突然出现在自己的身边，还住在家里。天啊家里来了陌生人啊，家里不安全啊。这当然会把他自己吓得不轻，也可能会出现疑神疑鬼的情况。老人的脾气性格随着大脑损害的加剧也会出现变化，会变得冷漠，表情也会变得木木的。不过也有人会情绪失控，又哭又笑。因为到底是哪一部分脑子出了问题，这是没准儿的事儿。

等到病情重了，长期的记忆也会受损。你会发现老人仍然在喋喋不休的一遍又一遍讲述过去的事儿，但是每一次的情节都不一样。因为有些部分信息脑子回忆不起来了，就会找相似的片段补上去。再下一个阶段，老人嘴里的词汇越来越少，也就变得不怎么爱说话。身体的协调性变差，有些老人容易摔倒，然后逐渐发展到不能自理，完全卧床不起。家人一方面要照顾老人，但是却很难进行正常的情感交流，到最后，老人会忘掉一切，就连亲人都想不起来，完全成了一个熟悉的陌生人。这也往往是子女和亲属们心理上最受不了的一点，想哭又哭不出来的一种感受，非常的扎心。

到最后，老人往往会因为其他的小毛病而死亡，比如肺炎。一般来讲，阿尔兹海默症会折去大约10年的阳寿。

从1906年算起，已经过去62年了。因为这个病不是突如其来的改变，而是一点一滴的吞噬人的脑子，不留意的话很难及早察觉。况且，人总是有一种传统的认识，觉得人老糊涂了是正常的。人总是要衰老的，脑子也会衰老。况且早年间人的预期寿命也不高。到了战后60年代，美国人均预期寿命才猛蹿到了65岁，战前才不到50岁。到了70年代长到了70多岁。这一下，木桶的短板终于暴露出来了。

1974年，美国国会通过决议，在国立卫生研究院的下设老龄化研究所。把有关老年人的研究提上了议事日程。是啊，老头老太太越来越多，各种和衰老有关的问题，你总要研究研究啊。阿尔兹海默症终于不再被大家忽视了。其中有一个人起了巨大的推动作用，他就是美国阿尔兹海默症协会的第一任主席斯通先生。

说起来这位斯通先生也是一个成了名的富豪。在1970年，他的妻子出现了阿尔兹海默症的症状，纵有万贯家财，却完全无济于事。斯通先生这才发现，原来大家对这个病实在是了解不够，几乎就是一片空白。医生们也拿不出什么像样的治疗方法。斯通惊讶于全球关于阿尔兹海默症的了解如此之少，他开始尽自己最大的努力推动医学界对阿尔兹海默的研究。从那个时候起，他开始频繁的和医学界的神经学家们交流，他开始尝试把相关的学者组织起来。1980年，阿尔茨海默症协会成立，斯通出任第一任协会主席。后来类似机构在全世界像雨后春笋一样冒了出来。

山重水复疑无路

阿尔茨海默症协会在宣传与研究中起到了重要的推动作用，对这样一项在那时难以看到回报、单纯是学术性的研究提供的巨大的资金支持。到现在，这个协会仍在精神疾病领域有着重大的影响力。他们也开始呼吁公众了解和重视这种悄无声息的致命杀手。1984年7月，阿尔兹海默症的临床诊断标准确立。到了这个时候，普通公众才逐渐知道，所谓的“老糊涂”不是正常老化的一部分，这是一种病。

既然这是一种病，那么总得治啊，怎么治呢？普通老百姓怎么也不会想到，这是人类目前碰到的最棘手最绝望的一个病。医生们也一直在努力。就在1984年，医学界完成了对淀粉样蛋白的测序工作。原来这种淀粉样蛋白是由39~43个氨基酸的残基组成的，起了个名字叫做叫做β淀粉样蛋白，简称A-β。这种蛋白到底是起到什么作用，为什么健康人的脑子里就没有这玩意儿呢？看来这个东西跟AD症有密不可分的关系。

再去分析，发现这种A-β蛋白其实来自于人体内正常的APP蛋白。假如APP蛋白由于某种原因被裁切了，剩下的那一小段就是所谓的A-β蛋白，说白了就是个残片。把这些A-β蛋白弄出来放在培养皿里面去做实验，发现这东西的确是可以破坏神经细胞，看来这个家伙就是罪魁祸首。

这还不算完，假如提取大量的A-β蛋白，然后注射进老鼠的大脑，老鼠会得阿尔兹海默症吗？说实话，老鼠智商本来就差，你也检测不出高低来。但是解剖一下，看看老鼠脑部的病变情况，很像是患AD症的病人的脑子，看来这个动物模型是靠谱儿的。当然，后来用转基因技术，让老鼠自己身体就能产生大量的A-β蛋白，效果还是类似的。

证据链在一步一步完善，先是发现了阿尔兹海默症的患者大脑中有大量的蛋白斑块，里面的主要成分就是A-β蛋白。把这个A-β蛋白弄出来，放在培养皿里，这个A-β蛋白果然能破坏神经细胞。下一步，把这东西注射进小鼠脑子里。老鼠的脑部也出现了非常类似于人类阿尔兹海默症的状况。再下一步怎么办？做人体试验？这不行啊，不能拿人体做实验哦。这是有伦理问题的。

那怎么办呢？别忘了，早老性的阿尔兹海默是有家族遗传的哦，分析分析他们的基因出了什么毛病不就OK了。果然，在家族遗传的阿尔兹海默症患者的身上找到了三个基因。基因的作用就是模板，用这种模板来制造各种各样对应的蛋白。依靠各种各样的蛋白来实现各种功能。APP基因就是负责生产APP蛋白的，但是另外两个基因PS1和PS2就是负责砍上一刀，活生的把APP蛋白给砍残了，碎片变成了A-β蛋白。几条线索都追踪到了这个A-β蛋白，这下基本实锤了吧，看来是没错了，A-β蛋白就是导致阿尔兹海默的病根。

寻找病因几乎就像是个悬念迭出的破案过程，等到这个证据链的每个环节都凑齐，这已经到了2000年左右了，这都快要新世纪了。医学界花了30年时间终于形成了一个理论，那就是由于目前还搞不清楚原因，人体内产生了大量的A-β蛋白，这东西吞噬破坏人脑之中的神经细胞，导致了阿尔兹海默症。

200次失败

原理大致是清楚了，那么剩下就是各大药厂的工作了，对付A-β蛋白的办法还是很多的。首先是堵住源头，能不能不要让A-β蛋白形成呢？这是一个思路，还有就是想法子加强人脑打扫卫生的功能，发现A-β蛋白马上清除不就行啦？这也是一个办法。还有就是用药物直接去杀掉这些A-β蛋白。这是最直接了当的办法了。

过去几十年，很多药厂就是按照这个标靶去设计药物的。我们在讲青蒿素和格列卫的那一集里面已经讲到了现代制药业是怎么一回事儿。各大药厂研发出的针对A-β蛋白的药物有200多款，纷纷开始临床试验，花的钱那就海了去了。结果呢，做了那么多试验，没有一个是真的管用的。如果说失败一次算是被打脸的话，在阿尔兹海默症面前，人类的脸早就被抽肿了。被打200次啊！有脸没脸啊。

背不起的包袱

药厂花出去的研发资金达到了令人瞠目结舌的6000亿美元，这都是真金白银绿票子。就这么打水漂了，这是多大的一笔钱？超过波兰2018年的GDP，波兰是世界排名第21，第20名是瑞士，大家心里清楚了吧。

更要命的还不在于新药研发受挫，而在于照这样发展下去，各国的医保体系快撑不住了。现在全球有4000万人患有阿尔兹海默症，医疗费足足花了1万亿美元，这还只是一年的，日后只会加码。看到这个数字，你是不是觉得那些新药的研发费用就是小巫见大巫了。

人均预期寿命也在不断的提高，很多经济发达的国家已经进入老龄化的社会，65岁以上的老人大概患病概率是5%左右，到了80岁，患病概率就达到了10%，到了90岁，患病概率就飙升到50%。老人越来越多，AD症患者就会等比例变多。在全球范围内，每3秒就新增一位AD症患者，每20年患者人数就翻一翻，其中58%生活在中低收入国家。

到2050年，全球痴呆患者将达到1.3亿人。2018年在这个病上的花费将达到1万亿美元，以后会更多。别忘了，一个老人患病，拖累的可是整个家庭，由此造成的GDP损失，这还真的不好统计呢。我们国家的阿尔兹海默症患者达到了1000万之多，是世界阿尔兹海默症第一大国。没办法，谁叫我国是第一人口大国呢。我们的负担也很重哦。

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