贞观十一年(637),他谏止功臣世袭刺史的错误措施。十七年,太宗废太子承乾,但在魏王泰、晋王治、吴王恪之间立谁为太子问题上犹豫未定,无忌以母舅和元勋的地位决策立晋王。二十三年,太宗病危,他和褚遂良受遗命辅政。高宗李治即位后,他以太尉、同中书门下三品为朝廷首相,掌握大权。永徽四年(653),发生了房遗爱(太宗婿、房玄龄子)谋反案,无忌主持审案,他借此杀死和流配诸王、公主、主婿等亲贵十余人,进一步巩固了高宗的统治。永徽六年他和褚遂良反对立武昭仪(见武则天)为皇后,未果。显庆四年(659),许敬宗迎合武后意旨,使人诬告无忌谋反,无忌被流放到黔州(今四川彭水),被迫自缢死。