马尔科·马特拉齐的父亲便是前执教中国甲A天津泰达队的主教练老马特拉齐,他是马特拉齐与其前妻的儿子。尽管其父亲在意大利足坛颇有名望,但马特拉齐直到28岁才首次披上国家队的战袍,是位大器晚成的球员。
马特拉齐是从最底层奋斗出来的,年轻时甚至在业余球队干过几年。1995年,马特拉齐加盟当时的乙级队佩鲁贾。有趣的是,因为马特拉齐的父亲和主教练加莱奥吵了一架,所以马特拉齐在球队中失去了位置。次年被租借给了丙级球队卡皮。两年后,他又去了英格兰超级球队埃弗顿。一年后,他又回到了佩鲁贾。
2000/01赛季作为佩鲁贾的中后卫和队长,他以12球成为了本队的最佳射手,创造了意甲后卫赛季的进球记录,也是球队保级的最大功臣。此后,尤文图斯、拉齐奥、国际米兰等许多大球会开始打马特拉齐的主意,但国际米兰抢得先机,果断迅速地与他签订了合同。2001/02赛季,身材高大,以脾气火爆动作凶狠闻名,头球功夫出色而且有一脚任意球的马特拉齐在国际米兰继续收到好评,媒体称他为库珀的“中流砥柱”。
作为意大利国家队主力替补中后卫,2006年世界杯替补内斯塔出场后有出彩表现,成为意大利夺冠的最大功臣之一。次年内斯塔退出国家队后成为国家队主力中卫,与卡纳瓦罗一起成为意大利防线的中流砥柱。