他莫昔芬：因为一个人的坚持，它一个从失败的避孕药逆袭成为乳腺癌的防治药

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我们这期节目呢，要跟大家来聊一聊乳腺癌内分泌治疗的药物，他莫昔芬。

为什么要讲这个药呢？首先呢，是因为它的研发过程非常非常的传奇。有点像我们熟知的蓝色小药丸，都属于那种“有心种花花不得，无心插柳柳成荫”的主子。具体怎么个传奇法儿呢，我们后面再跟大家详聊。

第二个原因呢，就是这个药虽然在今天已经不是什么知名的药了，但是在它刚上市的时候，的确给乳腺癌的治疗带来了非常非常重要的影响。因为他莫昔芬这个药1973年就上市的，当时治疗乳腺癌的药物选择是非常非常少的，大家想想，著名的化疗药物紫杉醇1992年才上市，非常有名的赫赛汀是1998年才上市的。当然根据乳腺癌的分子分型，这些药物的适应症都是不一样的。

另外，还有一个原因是，他莫昔芬这个药物作为第一代选择性雌激素受体调节剂，在内分泌治疗领域也产生了非常重要的影响，它让人们重新审视已经上市的其他内分泌治疗药物，也推动了一些新的药物的研发，比如氟维司群。所以说呢，他莫昔芬能称得上是一个先驱式的抗癌药物。

所以呢我们今天就聊一聊这个药物的研发。

我们从哪儿开始讲呢？我们得倒回到第二次世界大战时期的美国。

因为那个时候打仗嘛，所以很多男性的青壮年都去了前线，这就要求更多的女性加入到工业生产中去。所以在第二次世界大战期间，美国有个非常非常受欢迎的女性公众形象叫铆钉工人罗西。

罗西是一个非常漂亮的姑娘。罗西在海报上的形象就是那种，跟男人一样撸起袖子秀自己的肱二头肌，然后文案配的是“we can do it ！”

其实现在我看这张海报也还觉得挺帅的，不是说男性化啊，而是说那种可以属于女性的非常健康的力量感。不像现在流行的价值观都在影响女性成为那种表面上很柔美，然后内心又是个狠角色这种人设。

当然，在亚洲文化里，如果一个女性从内到外都表现的很强大，一般情况下都会被各种议论，比如说“女强人没有好下场啦，婚姻肯定不幸福啦”巴拉巴拉。其实这种东西也是非常明显的对男权的低头嘛，就是你可以强大，但是你必须先学会隐藏。

我们接着说当时的美国啊，那战争中需要有女性在后方参与生产，战后经济的复苏也需要女性的加入，所以说越来越多的女性开始出来工作。

这个时候就出现了一个问题，就是既然女性要走向社会，那么他们就不想再被生育这件事情控制。 那我们知道1973年的时候，美国联邦最高法院承认了女性的堕胎权，同时受到宪法隐私权的保护。

那这个事情反映到医疗领域呢，就是大家对避孕药的需求就持续上升。你想这么大的需求，这么大的一个市场，对药企来实在是太诱人了。

所以我们今天要讲的他莫昔芬在一开始也就是奔着避孕药这个方向去的。也就是说这个药一开始压根没有想着要去治疗什么乳腺癌，它的研发起始点是做一款避孕药。

然后，我们再看一下当时的科研的进展。在20世纪初的时候科学家们就已经知道雌激素对女性的生育有着非常重要的作用，那关于雌激素如何精密调控女性的生育呢，感兴趣的朋友可以自行去复习一下妇产科课本上的知识，因为这里的调控机制非常的复杂，基本上属于那种如果你不是妇产医生的话，我这会儿跟你说了，过不了三分钟你就全忘了，所以这里的具体机制我们在节目里就不多讲了。

大家需要知道的是，那个时候科学家已经了解了很多雌激素调节生育的机制，而且科学家已经可以在实验室去合成雌激素了。那在此基础上，具有抗雌激素活性的药物就受到了很大的重视。

1962年的时候呢，英国帝国化工制药公司ICI的一名女化学家，合成出了一种代号为ICI46474的化合物，听着像一个毒品一样。它是三苯乙烯的衍生物，叫做三苯氧胺，也就是他莫昔芬的前身。

这里要插一句的是，ICI这个公司后来经过了拆分之后和阿斯利康的一个前身公司合并了，成了后来的阿斯利康。

很快呢，我们刚才说的那个化合物被引入到了ICI的口服避孕药研发项目中，而这个项目的负责人呢，是一个资深的生殖内分泌专家，叫亚瑟•沃波尔（Arthur Walpole）。

沃波尔在成为这个项目的负责人之前呢，曾经是在ICI的染料部的生物学实验室工作。在那段时间里，沃波尔的工作内容是负责评估染料工业对工人健康的有没有潜在危害；当然这是有危害的，而且危害非常大，我们今天不说这个事儿。

同时呢，他还负责建立动物模型，用来评价烷化剂对膀胱癌的致癌性。在这个过程中，沃波尔就发现了一种抗癌化合物，他还对这种抗癌化合物进行过深入的研究。所以说，沃波尔这个科学家，大家可以看出，他对抗癌药物有非常大的热情。的这也就给他莫昔芬用于乳腺癌治疗埋下了伏笔。

拿到这个代号为ICI46474的化合物之后呢，沃波尔首先就带着他的团队在大鼠身上去做试验，结果发现这种药物具有很好的抗雌激素作用，这个结果正式大家期待的啊，于是大家都很兴奋，很happy。

接下来呢，他们就拿这个化合物做了大量的研究，为的是搞清楚它抗雌激素作用的具体机制。但是这个时候就出现了一个特别特别奇怪的事情，就是他们这次是用小鼠做试验，我们刚才说过，他们开始再大鼠上做试验的时候是没毛病的，可以发挥抗雌激素的作用，但是呢，他们这次在小鼠上做试验，结果就非常非常诡异。怎么个诡异法儿呢，就是这个药物用在小鼠身上，不但不能抗雌激素，而且还有雌激素的激动剂的作用。

这事儿就奇怪了啊，大家之前之所以把这个化合物拿来开发避孕药，是因为它有抗雌激素的作用，怎么现在又有雌激素的激动剂的作用了呢？这问题究竟是出在哪里呢？

原来啊，这个化合物的结构中有一个双键，所以，虽然是同一个分子式，但是在立体结构上却存在顺反异构体，也就是说，沃波尔一开始用的是一种混合物，既有顺式结构也有反式的结构。学过结构化学的同学可能都知道这是怎么回事儿啊。顺反异构体的性质不同，所以药效也有可能是反着的。

所以搞清楚了这个问题之后呢，ICI的研发人员又重复了之前的动物试验，这次，他们终于明白了，顺式结构的分子在大鼠和小鼠中都有雌激素激动剂作用。

再后来，有科学家又证明了反式结构的分子，也就是他莫昔芬，才存在具有抗激素的活性。

上面这一些列试验已经验证了他莫昔芬确实具有抗雌激素的作用，但是这就能证明他可以作为避孕药吗？不行。事实上，临床试验的结果显示，他莫昔芬是一款失败的避孕药！

而且不仅如此呢，有一些临床试验还显示，他莫昔芬能引发不孕女性的排卵，也就是说它能用于不孕症的治疗。哎呀，这个事儿就尴尬了，因为ICI本来打算找到控制生育的药物，结果大家折腾半天，却找到了促进生育的药物！这个事儿是相当相当讽刺的。

因为当时大家本来都不愿意生小孩儿，即便这是个不错的促进生育的药物，好像也没有啥市场。

那眼看着一个金龟婿瞬间变成了穷小子，这可怎么办呢？这时候就多亏了我们刚才提到的沃波尔这个科学家。

沃波尔带领的研究团队就发现，虽然他莫昔芬避孕不行，但是在乳腺癌治疗基础研究中表现非常不错。

我们前边也说过，沃波尔之前在抗肿瘤药物筛选方面的做了很多工作。所以呢，当他莫昔芬被引入到口服避孕药项目中没多久，它在乳腺癌治疗方面的研究也就平行地进行，这当然跟沃波尔本人的兴趣有关。

不过，更重要的是呢，在沃波尔研究他莫昔芬抗癌作用之前呢，早就有科学家发现了一种叫做氯代三苯乙烯的化合物，具有抗乳腺癌和前列腺癌的作用。因为这种化合物在结构上跟他莫昔芬非常非常像，所以，基于科学的判断，沃波尔就认为他莫昔芬可能在抗癌领域会有一些不错的表现。

他莫昔芬的抗癌研究结果让沃波尔和他的团队非常地兴奋，觉得这个药物虽然在避孕药上失败了，但是说不定在治疗乳腺癌领域还能大显身手呢。

但是呢，当他们把研究结果通报给ICI的领导层时，高层们完全没有表现出任何的兴奋的感觉，相反呢，ICI的董事会成员们已经悔青肠子了。因为他们认为他们在他莫昔芬这个药物上浪费了太多的时间和经费，总之很懊恼。

当然这种事情在药物研发的历史上其实不少见，就是一个药在试验过程中发现完全没有达到预计的效果，作为管理层你就要做决定了：是要再死磕一把呢，还是尽快放弃止损呢？因为公司研发那么多管线在并行，每一个管线都是钱啊。

那后来呢，根据ICI市场部的分析，即使他莫昔芬进入抗癌药市场，可能它的销售业绩也不太好，估计是赚不回本儿。反正这是ICI市场部的分析。所在呢，在种种考量之下，ICI准备终止他莫昔芬这个项目。

这个消息自然传到沃波尔那里，他听了就很不爽了。他就心想：我们辛辛苦苦地搞了这么久的研究，眼看着能上临床了，就因为市场部你说不看好，就得把这个项目砍掉，这太不科学了吧！市场部的人懂啥呢！

于是呢，他就找到ICI的领导，就非常生气地说：你们要是把他莫昔芬这个项目给砍掉，那我就辞职不干了！当然沃波尔不是那种年轻气盛的人说的气话。因为，他其实已经是非常资深的内分泌专家，在ICI也算非常有头有脸的人物了，ICI的领导看沃波尔这么较真儿，那也没办法，只能同意继续保留这个项目了。

终于在1971年的时候呢，沃波尔跟曼彻斯特的克里斯蒂医院合作，开展了一个小型的临床试验，一共有46名乳腺癌患者接受了超过3个月的他莫昔芬的治疗。

其中，10名患者接受他莫昔芬治疗有效，虽然治疗效果没有那么惊艳，但是这次的临床试验却是有一个很大的收获，就是即使患者每天口服10毫克高剂量的他莫昔芬，也不会出现严重的副作用。

要知道，那个时候临床上使用的一些抗癌药物的毒性真的是非常大的，有些患者甚至因为实在实在是受不了副作用而放弃了治疗。所以呢，参与这次临床试验的医生对他莫昔芬非常有好感。这也就让他莫昔芬的第二个临床试验顺利开展。

第二这次的临床试验是在伊丽莎白女王医院开展的，而且患者采用了更高的剂量，有一部分患者接受了每次10毫克、每天两次的治疗；还有一部分患者接受了每次20毫克、每天两次的治疗。

结果发现，10毫克剂量组的患者的治疗有效率达到了33%，而20毫克剂量组的患者的有效率达到了40%。也就是说，他莫昔芬在高剂量下会有比较好的效果。当然有了乳腺癌的分子分型之后呢，人们才知道乳腺癌中只有管腔A型的患者是对他莫昔芬这种内分泌治疗是高度敏感的。

那多亏了沃波尔的坚持，他莫昔芬在1973年获得了英国的上市批准，用于治疗乳腺癌，他莫昔芬终于从一个loser逆袭成了一个大赢家。而且呢，在20世纪70年代初，美国总统尼克松签署了国家癌症法案，这一项持续到现在的抗癌战争就开始了。

他莫昔芬也乘着大西洋彼岸的这股东风，顺利地在1977年登陆美国市场。这也给ICI带来了巨大的利润。

我们刚才也说过，ICI原本对这个抗癌药并不抱什么希望，他们甚至要砍掉。所以说他们刚开始其实对他莫昔芬的市场销量完全没有任何预期。

但是呢，这个药物上市第一年在英国本土的销售额就达到了14万英镑。当然，我其实不太知道，14万英镑对于当时的药品销售来说是一个什么量级啊，但是呢，这个药物确实是超过了ICI当时其他药物第一年的销量。

在随后销量就暴增了。据报道，在1999年，他莫昔芬的年销售额曾经飙升到十几亿美元。即便到2003年，专利到期之后，也没有影响他莫昔芬的销售额，他莫昔芬还一度成为一些国家的畅销抗癌药物之一。

那到2006年的时候，可能是由于专利到期以及有了新的抗乳腺癌药物等方面的考虑，阿斯利康宣布停止生产他莫昔芬。当然后来呢，一大批的仿制药厂商也就跟上了，当然也包括我们国内的很多仿制药的生产企业。

那说到这里，有一个问题产生了，就是为什么市面上已经有那么多治疗乳腺癌的药物了，他莫昔芬却还能屹立不倒，甚至还出现在2015版的世界卫生组织基本药物标准清单里呢？

这个主要是因为，他莫昔芬除了能治疗乳腺癌，它还能预防乳腺癌。这又是为什么呢？ 哎呀，感觉讲到这儿，再不说具体机制好像有点儿讲不下去了，那我们还是说说这个具体的机制吧。

在回答这个问题之前，我们还是先来说一说雌激素、雌激素受体和乳腺癌的关系。

所谓的雌激素呢，其实是三种不同雌性激素的总称，它包括了雌酮、雌二醇和雌三醇。其中呢，雌二醇是女性体内最重要的雌激素。在孕期，女性体内的雌三醇会显著地升高；但在更年期，雌酮是主要的形式。

雌激素是非常重要的激素，可以由女性的卵巢产生，当然，男性的睾丸也会产生雌激素。雌激素发挥作用靠的就是雌激素受体。

雌激素受体既可以分布在细胞核内，也可以分布在细胞膜上，结合了雌激素之后就能产生许多不同的反应，让雌激素发挥作用。

雌激素除了对女性的生殖系统的健康有着重要的影响之外，还与骨骼的健康有非常重要的关系，它和钙、维生素D等一起参与到骨骼的构建中，它会限制骨吸收，保持骨骼强度。这也就是为什么女性在绝经之后，随着雌激素水平的降低，容易发生骨质疏松的原因。

那雌激素、雌激素受体与乳腺癌又有什么关系呢？研究发现，有70%左右的乳腺癌是雌激素受体阳性的，也就是说这些乳腺癌细胞会表达雌激素受体，所以呢，这些乳腺癌细胞的生长会依赖于雌激素。

那么，他莫昔芬又是如何发挥抗癌效果的呢？这个问题的答案我们还得回到1975年。

当时呢，美国国家癌症研究所的一个叫李普曼的科学家在探究他莫昔芬作用机理的过程中，发现他莫昔芬能跟雌激素争夺雌激素受体，这样一来呢，癌细胞就不能与雌激素结合，所以呢，癌细胞的增殖就会受到抑制，肿瘤自然也就会消退。

也就是说，他莫昔芬是借助乳腺癌细胞上的雌激素受体，去抑制癌细胞增殖，从而发挥抗癌作用。所以，对于雌激素受体阴性的乳腺癌来说，他莫昔芬治疗是没有效果的。

在研究的过程中，李普曼还发现，给乳腺癌大鼠连续服用1个月的他莫昔芬可以去延缓乳腺癌的发生。而当连续给药6个月却可以让90%的大鼠免于肿瘤的发生，但是，如果中途停止给药的话，大鼠就会长出肿瘤来。这样的研究结果似乎是在说，长期使用他莫昔芬可能能够预防乳腺癌的发生。

那如果用到人身上，会不会出现类似的结果呢？

1992年，美国启动了乳腺癌预防临床试验，目的有两个，一个是要确定他莫昔芬能否对高危乳腺癌女性起到预防作用，另一个是要观察他莫昔芬能否减少心脏病及骨折的发生。

这项大型的临床研究中，共有1.3万女性参与，按照1：1的比例，一部分女性服用他莫昔芬，另一部分女性服用安慰剂。

结果发现，他莫昔芬确实可以用于乳腺癌的预防，在雌激素受体阳性的高危女性中，他莫昔芬可以让乳腺癌的年发病率降低大概70%。那这个研究的第一个目的就达到了。

而对于第二个研究目的，结果却有些不尽人意，他莫昔芬与安慰剂在降低心血管疾病和骨折发生率方面没有明显的差异。

之后的一些临床研究，在心血管疾病方面，要么显示他莫昔芬没啥用，要么显示他莫昔芬是有害的，所以说，在心脏病领域的研究也就终结了。

而在骨折发生率方面，随后的一些研究给出了明确的答案，就是在绝经后女性的骨骼中，他莫昔芬表现出类似于雌激素的作用，而不是抗激素的作用，这就能防止骨质流失，有效保持骨密度，减少骨质疏松，从而降低骨折的发生率。

说到这里，已经把大家绕晕了啊，你不只是之前说他莫昔芬（具有抗雌激素的活性嘛，怎么突然又表现出类似雌激素的作用了呢，是不是搞错了呢？

哎，还真是没有弄错，但是那说到这里，我们需要引入一个新的术语叫“选择性雌激素受体调节剂”，它就是指一类既是雌激素激动剂也是雌激素拮抗剂的药物。

至于究竟发挥它什么时候发挥激动剂作用还是发挥拮抗剂作用，就是要根据药物靶向的组织和器官。比如，在大脑、乳腺中，它就是拮抗剂；而在骨骼和肝脏，它们是激动剂。

这也就是为什么他莫昔芬既能依靠抗雌激素作用，用于乳腺癌的防治；同时呢，它也能发挥雌激素激动剂的作用，防止绝经后女性的骨质流失，减少骨质疏松。在他莫昔芬之后，又有第二代、第三代的选择性雌激素受体调节进入市场。

尽管他莫昔芬在乳腺癌的防治中表现不俗。但是，在使用过程中，人们也发现，他莫昔芬可以导致子宫息肉、子宫内膜癌和血栓等副作用。有相当一部分患者抱怨在服用他莫昔芬之后，会出现睡眠质量变差、性欲下降等副作用。还有临床研究表明，他莫昔芬会导致女性认知能力的下降。

总之呢，他莫昔芬的副作用让它在医疗界争议越来越多。不过，他莫昔芬的副作用也促使科学家们去寻找更为有效的抗乳腺癌药物。其中，氟维司群就是在他莫昔芬的推动下发展起来的，它是第一个上市的雌激素受体下调剂。

所谓的雌激素受体下调剂就是说，这种药物是“纯粹”的抗雌激素作用，没有雌激素激动剂的作用，就是人格相反面就没有了。氟维司群从2002年被美国FDA批准上市以来，已经成为非常重要的乳腺癌内分泌治疗药物了。可以说，没有ICI在他莫昔芬上的研发呢，就没有阿斯利康的氟维司群。

说到这里我们关于这个药物的研发历程就讲完了。不知道大家听完什么感觉。我在和我们节目策划人梳理资料的过程中，感触也是挺深的。

就是你会想，这些药物最终能够上市，究竟是必然的力量大，还是偶然的力量大。如果没有沃波尔当时的坚持，这个药肯定就封存在历史中间了，那是不是后续很多于此相关的药物研发都会受到影响呢？

再进一步说，会不会有很多失败的药物只是因为在研发过程中缺乏更深的的洞见，从而就而中途就放弃了呢。这些事儿还真的都不好说。

不过，现在在药物研发中，也有不少人在做从原来失败药物中去拣漏儿的工作，希望科学家能够带给我们更多的惊喜！

所以说呢，没有一个药物是完美的，没有一个科学家是完美的，没有一个企业是完美的，药物研发之路真的是长路漫漫，所以无论如何我们都需要感谢他们不懈的努力。

好了，关于他莫昔芬，我们就分享到这里。

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好了，我们下期节目见。