紫杉醇和多西他赛：跌宕起伏！从剧毒的太平洋紫杉中诞生的明星抗癌药物

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这期呢，是我们改版之后的第一期，那我们今天就一气呵成，跟大家聊一聊著名的化疗药物紫杉醇和它的衍生物多西他赛。

相信很多人都对紫杉醇都不陌生，这个药物是1992年上市的，上市之后呢，被广泛地用在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等等的癌症化疗中，目前仍然是化疗一线用药。

而多西他赛呢，则是法国人在研究紫杉醇合成过程中无意间发现的一个中间产物，但是它的抗癌效果比紫杉醇还要好，所以在1996年也是被美国FDA批准上市用于治疗乳腺癌。现在呢，其实多西他赛的销售额已经超过了紫杉醇。

当然，目前在癌症诊疗中，免疫治疗、小分子靶向药都非常火，但是像紫杉醇和多西他赛这样的抗癌老药还是占据了很大的市场。

那今天呢我们就跟大家聊聊大名鼎鼎的紫杉醇是如何诞生的。

那今天呢，绝大部分人都知道化疗，而且基本上大家都谈化疗色变，因为化疗的副作用确实很大。

但是其实很少有人知道化疗这种疗法究竟是什么时候起源的。

我们刚才说了紫杉醇是1992年才上市的，那在此之前人类有没有化疗呢？

答案是有的。这事儿可以一直追溯到二战期间。

当时呢，德国空袭意大利巴里港，结果一艘满载着芥子气的美国货船也被德军的炮弹击中了。

这就造成了很严重的芥子气泄漏，让很多人在不知情的情况下死的死、伤的伤，反正是状况非常的惨。

然后惨剧发生之后，美国军方的化学战顾问亚历山大，就对那些被芥子气毒死的受害者进行了尸检，然后就发现，芥子气破坏了人体的大部分白细胞。

这个结果给当时耶鲁大学两位药理学家的古德曼和吉尔曼带来了很大启发，他们就想：为什么芥子气会大量破坏人体的白细胞呢？这和抗癌有没有关系呢？

随后呢，他们开始用氮芥进行抗肿瘤研究，氮芥跟芥子气结构很像，但是它更稳定、更容易控制。

果然呢，他们在动物实验中发现，氮芥确实有抗癌效果。于是，他们就秘密开展了临床试验，结果，一名淋巴肉瘤患者在接受氮芥治疗后，肿瘤明显缩小了。

当然因为当时还在打仗，到处也都乱哄哄的，两位科学家的研究也一直是处于保密的，直到1946年他们才公布了研究结果。

这之后呢，氮芥治疗白血病的临床试验才光明正大的开展起来。承担主要临床试验的机构就是美国著名的，纪念斯隆-凯特琳癌症研究中心。

因为他们在癌症领域的实力确实是强嘛，所以在上个世纪50年代初期的时候呢，他们就承担了绝大部分潜在抗癌药物的筛选工作。

但是，大家知道一家机构终究是力量有限，再加上战后民众对于癌症研究更关注了，所以就这一家中心根本没有办法满足全国性的癌症药物筛选需求。

那怎么办呢？也好办，找钱啊，有钱就可以有更多的机构和科学家加入进来了。

于是呢，在美国癌症协会一些专家的奔走呼吁下，癌症研究的经费得到了极大的提升。

美国国家癌症研究中心NCI的经费预算，一下子从战前的50万美元激增到了1951年的1400万美元，涨了近30倍。

那有了钱呢，还得有个专门的机构来管理用好这笔费用嘛。

所以，在1955年的时候，NCI成立了癌症化疗国家服务中心，专门负责全国性的抗癌药物筛选工作。

到了1960年的时候，他们开始从植物提取物中筛选抗癌药物。

为了工作方便呢，NCI还跟美国农业部达成了合作协议，由农业部负责每年收集1000种植物，提供给NCI用于抗癌药物的筛选。

到80年代的时候呢，NCI总共对3万多种植物的提取物进行了药物活性评价，就在这项浩大的工程中，紫杉醇就诞生了。

话说呢，1962年8月的某一天，一个叫亚瑟•巴克雷的美国农业部植物学家，带着他的3个研究生，在华盛顿州的一个国家森林公园里开展新作物研究工作。

无意间呢，巴克雷发现了一棵7米多高的太平洋紫衫，他当时也没有多想，就让他的学生顺手采集了这棵树的果实、树皮和树枝样本。

这里呢，我们需要多讲几句太平洋紫衫，它又叫短叶红豆杉，是红豆杉科的一种。红豆杉是一种距今已经有250万年的历史的植物，因此呢，红豆杉也被称作是植物王国的“活化石”。

其实呢，人类在很早的时候就利用红豆杉了，当然不是用作救人治病的，而是用作杀人！因为红豆杉的毒性非常大！

在阿尔卑斯山发现的一具5000多年前的木乃伊遗迹周围，人们也发现了用红豆杉做成的弓箭。在古罗马和古埃及人也有用红豆杉做兵器的记载。

那我们再扯回来到巴克雷这儿。当时采集植物标本的巴克雷当时也没把太平洋紫衫太当回事儿，因为这是他采集来的第1645个植物样本，又因为自己名字的首字母是B嘛，所以巴克雷就把这个样本命名为了B-1645。

那按照农业部的要求呢，巴克雷就把这些样本寄给到癌症研究中心了，然后呢，他就继续搞他的新作物研究工作了，跟着这事儿好像没什么关系了。

两年之后呢，农业部的领导突然找到巴克雷，就说：小巴同志啊，你能不能再去一趟华盛顿州的森林公园，给咱们多搞一些红豆杉的树皮回来呢？

小巴同志听完之后就很纳闷啊，说：你要干啥，研发毒药嘛？

然后农业部的领导就告诉巴克雷，原来NCI的专家发现红豆杉树皮的提取物有着很强的细胞毒性，可以杀死癌细胞。

于是呢，1964年9月，巴克雷同志到了原来收集红豆杉样本的森林公园，索性一下子收集了二十多斤树皮，寄给了NCI。

这些宝贵的原材料辗转又到了北卡三角研究院，在这里呢，它与两个著名的化学家相遇了，他们就是抗癌药物喜树碱的发现者，沃尔和瓦尼。

沃尔和瓦尼在收到这些树皮后，就非常开心，就开始了分离提纯工作。

他们小心翼翼地把这些树皮研磨、一步步地进行提纯，并用一种小鼠肿瘤模型验证各个步骤中提纯物质的抗癌活性。

经过反复地尝试，终于在1966年的时候，沃尔和瓦尼提纯得到了一种编号为K172的物质，它具有非常好的抗癌活性。

因为当时还不知道这种物质的具体结构，但他们知道这种物质肯定含有羟基，又因为它是从太平洋紫衫中获得的，所以，沃尔把这种物质命名为紫杉醇（Paclitaxel）。

1967年，在美国化学会的年会上，沃尔做了报告，跟大家展示了紫杉醇的细胞毒性和抗肿瘤活性的结果。 故事讲到这里呢，按理说紫杉醇应该是可以登上历史舞台大放异彩了。

然而呢，我们上面也说过，NCI在那个年代筛选了几万种植物的抗癌活性，紫杉醇只是其中的一种，并且大家还没搞清楚紫杉醇的结构。

再加上，紫杉醇的产率非常低，沃尔和瓦尼用树皮提纯紫杉醇的产率只有万分之零点四，如果要开展广泛的研究工作，那就意味着需要大量的紫杉树皮作为原料。

那面对这种情况呢，沃尔想暂时把紫杉醇放一放吧，他想把精力用在另一更有希望的抗癌药物，也就是喜树碱上，因为当时NCI都准备开始做喜树碱的临床试验了。

好在呢，紫杉醇的另外一个发现者，瓦尼没有放弃这个“大宝贝儿”，他坚持在“低优先级”的状态下继续开展紫杉醇研究。

瓦尼的坚持给紫杉醇带来了活路，终于在1969年，紫杉醇通过了NCI严格的抗癌药物筛选程序，成为了官方认可的潜在抗癌药物。

同一年呢，NCI和美国农业部负责抗癌药物筛选工作的领导呢，还合作发表了文章，呼吁学界关注太平洋紫衫的供应问题，认为太平洋紫衫不应该当做未来紫杉醇的唯一的原料来源，因为其它的红豆杉品种也含有紫杉醇，只是含量没有太平洋紫衫高而已。

他们希望呢，科学家们培育高产量、生长速度更快的红豆杉树品种来生产紫杉醇。

又过了两年，到1971年的时候，沃尔、瓦尼等人就在材料与化学领域的顶级期刊《美国化学会杂志》上发表了一项重磅研究，他们采用X射线衍射和核磁共振分析，确定了紫杉醇的结构。

原来啊，紫杉醇是由47个碳原子组成的环状化合物，总共有11个立体中心，还有很多的功能团，总之结构是非常的复杂，简直就是大自然调制出的“小怪物”！

在这篇论文中，沃尔和瓦尼还指出，就是这种复杂的天然化合物，在初步的试验中显示出抗白血病和抗肿瘤的效果。

那有了这么一篇重磅论文的支持，紫杉醇应该能得宠了吧？

当时的沃尔也是这么想的。于是呢，他就兴冲冲地跑去问NCI，他能给紫杉醇药物的研发做点什么。

然后呢，NCI给他的回复说，“那你提供15克紫杉醇吧！”

这个要求啊，乍一听，好像也没什么，才15克，不就相当于几粒花生米的重量么。

但是，不要忘了，从树皮里提纯紫杉醇的产率只有万分之零点四，15克紫杉醇，需要几百斤树皮才能提取出来啊。

于是呢，沃尔和他的同事就就去砍树皮了，他们花了将近一年的时间，才完成了NCI的这笔大订单。

在接下来的几年里，虽说科学家们发现紫杉醇对异体移植的乳腺癌和结肠癌小鼠有抗癌效果，并且发现紫杉醇能够抑制细胞的有丝分裂，但是整个研究还是不温不火的。

直到1979年，一个叫苏珊•霍尔维茨的分子药理学家惊奇地发现，紫杉醇的抗癌机理非常独特，可以说是很神奇。

那紫杉醇的抗癌机理到底有多特别呢？

简单来说呢，紫杉醇抗癌的机理跟当时已经发现的其他抗癌药物是反着的。

别的抗癌药物比如说长春碱是阻止微管蛋白聚合的，而紫杉醇却是能够促进微管蛋白聚合的。

我们知道，细胞在分裂过程中，要有纺锤体的形成，才能拉动染色体分配到子代细胞中去，那这里所说的微管蛋白就跟纺锤体有着密切地联系，微管蛋白聚合和解聚的动态平衡对细胞分裂来说非常非常重要。

又因为肿瘤细胞的特点就是无限制的快速分裂，所以呢，微管蛋白就成为了研发抗癌药物的重要靶点，微管蛋白抑制剂也就成了一类非常有效的抗癌药物。

但是紫杉醇是反着的，它是促进微管蛋白聚合、防止微管的解聚，这就会让细胞在分裂过程中被卡住了，所以细胞就会发生凋亡。

在霍尔维茨宣布了紫杉醇抗癌机理之后，NCI终于下定决心把紫杉醇列为重点开发对象了。

但是呢，好事多磨，这个时候他们又遇到了一个非常棘手的问题，就是紫杉醇几乎不溶于水！

如果它不能溶解到溶剂中以便静脉注射，那么就算它的抗癌效果再好也是白搭！

经过一年多的努力，科学家们终于发现一种叫做聚氧乙烯蓖麻油的物质，是紫杉醇的很好的溶剂。那在解决了这个问题之后呢，NCI制成了紫杉醇制剂。

接下来，在1982年的时候呢，科学家就完成了动物学毒理实验；也是在同一年，NCI进行了新药临床的申请并得到了批准。

那在开展临床试验之前呢，总归要保证有充足的药物吧。

在之前的动物实验中，紫杉醇的用量总归还是小打小闹，但要是进入临床，紫杉醇的用量可就不一般了。

于是呢，NCI又跑去跟美国农业部要紫杉树皮了，这次可不是几百斤的问题了，而是一下子要几吨，于是就又有一帮人哗哗扒树皮去了。

终于呢，NCI准备齐了200多克紫杉醇，然后大家就非常欢喜地开展临床试验了。

1984年呢，紫杉醇I期临床试验正式开展。第二年呢，II期临床也正式启动了。

不过呢，这个时候的NCI，就因为大量砍伐太平洋紫衫来获取树皮，就被环保人士盯上了。

等到1988年，NCI公布Ⅱ期临床结果，发现紫杉醇对黑色素瘤很有效，更重要的是，紫杉醇在治疗复发性乳腺癌方面，有效率达到了30%。

这在当时简直是爆炸性新闻，因为那个时候，对于复发的乳腺癌并没有什么有效药物。

紫杉醇一跃成为明星药物，太平洋紫衫呢，也一下子从遭人嫌弃的有毒树木变成了众人关注的抗癌药材， 而环保主义者们，这个时候就更盯着NCI不放了。

后来，随着临床试验规模的扩大，NCI提出需要更多的紫杉醇，这就意味着需要更多的树皮，毁坏更多的太平洋紫杉。

但是我们之前说过，太平洋紫衫是植物界的活化石，它生长缓慢，天然更新的能力很差，再加上太平洋紫杉还是濒临灭绝的猫头鹰栖息地，所以呢，环保主义们者就有很多理由来讨伐NCI。

那怎么办法，大家就吵架呗，这边说你破坏小动物们的地球家园，这边说这树皮能救人，吵来吵去，这个事情就变成了一个政治话题，搞的不可开交。

看到一帮人吵来吵去的，科学家就头疼了，他们就想：哎呀，你们都消停点儿，反正也吵不出树皮来，还是我们想办法合成吧。

我们之前说过，紫杉醇的结构非常复杂，就属于那种大自然生产的小怪物，这玩意儿能不能合成出来呢？

科学家嘛，就得知难而上，万一成功了说不定能拿个诺奖呢，于是全世界很多化学家都卯足了干劲儿研究紫杉醇的全合成方法。

到90年代初期的时候呢，已经有很多研究小都组采用不同的路径合成了紫杉醇。

但是呢，这些方法动辄要几十步而且过程非常复杂，重要的是，合成需要的试剂也非常昂贵、反应条件要求无比苛刻、很难控制，合成的总体收率也非常低，还不到2%，这东西做出来简直就比黄金还贵嘛。

所以呢，紫杉醇的全合成显然就不能适于工业化生产。 真正让紫杉醇化学合成进入工业化生产的方法是半合成途径。

1981年，法国的科学家采用英国紫杉的叶子，从中分离得到了一种叫做10-DAB的物质。

它跟紫杉醇的结构非常相似，只是缺少一些侧链基团，而且10-DAB在英国紫杉叶片中的含量也比较高，因为叶子还可以再生，不会对紫杉树造成大的影响，可以说是紫杉醇很好的来源。

于是呢，法国科学家就开发出了一种用10-DAB作为底物合成紫杉醇的方法，这种方法的总产率超过了50%。

在1988年的时候呢，这种半合成方法被刊登在了《美国化学会杂志》上，论文的发表立即引起了不少化学家的注意，于是也有不少化学家改进、优化了半合成的方法，紫杉醇的工业化生产的问题也就解决了，而且环保主义者也终于消停了。

当然呢，随着生物技术的发展，采用植物细胞发酵培养获得紫杉醇，目前成为了紫杉醇工业化生产的主要方式。

那这个就是后话了，我们再回到几十年前。

在1989年的时候呢，由于资金的问题，NCI把紫杉醇药品研发的专有权授予了百时美施贵宝公司，此后呢，紫杉醇的研发工作就由施贵宝来开展了。

1990年呢，紫杉醇Ⅲ期临床试验开展。1991年，施贵宝向美国FDA提交了上市申请，1992年12月29日，FDA批准紫杉醇注射液的上市，商品名为泰素，用于治疗晚期卵巢癌。

之后呢，又被批准用于转移性胰腺癌、非小细胞肺癌等等癌症。

泰素上市以后，销售额逐年增加，到2000年时达到顶峰，大概是16亿美元。据统计，截止到去年底，泰素的总销售额将近150亿美元，所以说呢，施贵宝当年能拿下这个抗癌药还是非常非常划算的。

不过，我们上面也说过，紫杉醇的溶解性非常差，所以需要用聚氧乙烯蓖麻油作为溶剂，这种溶剂很容易去刺激机体释放组胺，导致过敏。

因此呢，泰素面临两个很严重的临床问题，一个是过敏和严重过敏发生率很高，另一个是用药之前必须经过皮质激素及抗组胺药的预处理，这给患者带来的麻烦是可想而知的。

当然呢，这种缺陷也给紫杉醇的后续研发留下了广阔的空间。比方说，国产的注射用紫杉醇脂质体“力扑素”，就是用卵磷脂、胆固醇等脂质去代替了聚氧乙烯蓖麻油，降低了药物的不良反应。

另外呢，白蛋白结合型紫杉醇也在2005年在美国上市，这种用白蛋白作为载体的紫杉醇前药，除了能降低不良反应外，疗效也非常不错。

那说到这里呢，关于紫杉醇的研发历程我们就大体讲完了，接下来呢，我们来说一说紫杉醇的衍生物，多西他赛。

多西他赛这个抗癌药可以说是个“早产儿”，它是在紫杉醇的半合成过程中，距离终产物紫杉醇还有两步的中间产物。

早在1986年，在美国如火如荼开展紫杉醇临床试验的过程中，大洋彼岸的法国科学家们也没闲着。

法国国家科研中心的波迪埃（Potier）研究小组在与罗纳普朗克公司合作开展采用10-DAB进行紫杉醇的半合成研究时，发现一个名叫RP5676的中间产物，距离紫杉醇还有两步，这个中间产物在进行活性测试时，表现出比紫杉醇更强的结合微管蛋白的能力。

后来呢，科学家们给这个中间产物起了个名字，叫多西他赛。

多西他赛跟紫杉醇在结构上非常相似，有着相同的母核，只是有两个基团跟紫杉醇不一样，这也让多西他赛的溶解性更好。

之后呢，罗纳普朗克公司就选择了多西他赛申请欧洲和美国的专利，在1989年多西他赛获得了美国的专利，1990年，获得了欧洲的专利，并在同一年开展了Ⅰ期临床试验。

1992年，当紫杉醇泰素获得FDA上市批准的时候，多西他赛也在进行Ⅱ期临床试验。

1994年，多西他赛Ⅲ期临床试验开展，同一年，率先在墨西哥和南非获得上市批准，用于治疗晚期的乳腺癌。

第二年，多西他赛在加拿大、巴西、澳大利亚和欧盟多国上市，1996年，多西他赛获得美国FDA的上市批准用于晚期乳腺癌的治疗。

后来多西他赛又被批准用于治疗非小细胞肺癌、前列腺癌、胃腺癌等等的。

一开始参与研发多西他赛的罗纳普朗克公司后来被赛诺菲合并，所以多西他赛在专利到期之前就是赛诺菲的产品，它的销售额很快就超过了紫杉醇泰素，到2010年的时候，多西他赛的年销售额达到了21亿欧元，同一年，多西他赛专利到期，这之后很多仿制药纷纷上市。

总之呢，多西他赛跟紫杉醇一样也成为了抗癌药市场中的重要产品。

说到这里，还需要提一句的是，多西他赛虽然在水溶性方面要比紫杉醇好一些，但还是得用吐温-80和乙醇作为溶剂，也比较容易引起过敏反应，所以它在使用前也是需要用抗过敏药物。

而且，多西他赛很容易引起中性粒细胞减少，大约有1/8的患者会出现这种不良反应，这也给多西他赛的后续研发带来了机遇和挑战，目前也有一些新剂型，比如脂质体、纳米乳剂等新剂型出现。

讲到这里，关于紫杉醇和多西他赛的研发历史，我们就分享得差不多了。

那在这个过程中，大家也可以发现，大自然是药物研发的非常重要的源泉。

植物中天然的产物是发现新药物和药物先导化合物的重要途径之一，很多抗癌药物都是直接或者间接来源于天然产物。 紫杉醇的合成非常复杂，它也从一个侧面说明了自然界造化的伟大。

另外，在天然药物研发中，解决好药物资源与环境保护之间的矛盾也是非常关键的问题。

紫杉醇在研发初期消耗了大量的太平洋紫杉树皮，遭到了环保主义者的强烈反对；而多西他赛是从英国紫杉针叶中获得10-DAB，采用更高产率的半合成方法去产生的，这也就很好地避免的了与环境的冲突。

而且，我们前边也讲了，多西他赛诞生于紫杉醇的半合成研究中，所以，科学家们这种严谨的工作态度造就了这个抗癌明星药物，所以说，在新药研发的过程中，不错过任何一个可能的细节，说不定就能造就奇迹。

好了，我们今天的节目就先分享到这里。

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