英矽智能发现靶向CDK12/13的小分子候选药物

10月17日，由生成式人工智能驱动的临床阶段生物科技公司英矽智能宣布，提名高选择性CDK12/13小分子共价双抑制剂ISM9274为临床前候选化合物，用于多种肿瘤治疗。

英矽智能药化高级总监陆洪福博士介绍，ISM9274是一款小分子共价抑制剂分子，靶向CDK12和CDK13双靶点。CDK是驱动所有细胞周期转变的关键调节酶，已经被报道过的CDK家族就有20个不同成员，CDK12是CDK家族的重要一员，在调控基因转录、RNA剪接、翻译和内含子多聚腺苷酸化等方面发挥着多方面的作用。近期研究发现，CDK12在多种人类癌症中起着重要作用，表明它不仅是癌症的生物标志物，也是癌症治疗的潜在靶点。

英矽智能的研究团队在人工智能平台PandaOmics的支持下，对不同癌症的90多个特定疾病数据集中肿瘤和正常组织之间的组学数据进行比较，并将临床试验、基金和出版物等数据纳为考虑因素，探索该靶点的潜在适应症。利用集成在PandaOmics中的矩阵因式分解、因果推理和通路重建等不同算法，对靶点与适应症的因果关系进行评分和优先级排序，发现CDK12是包括三阴性乳腺癌、肺癌、结直肠癌和胰腺癌在内的多种癌症适应症的潜在治疗靶点。

在确定靶点后，英矽智能利用分子生成引擎Chemistry42为CDK12设计一系列化合物，于2023年8月底提名ISM9274为该项目的临床前候选化合物。在体外研究中，ISM9274在13个癌症大类的超过60种肿瘤细胞系中显示出强效的增殖抑制活性，特别是在三阴性乳腺癌、胰腺癌和其他临床急需但治疗手段有限的肿瘤中显示出良好的效果。在多个临床前移植瘤模型中，ISM9274的单药治疗和联合治疗均显示出强大的体内抗肿瘤疗效。此外，该分子还具有良好的安全性和ADME性质。

英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示，CDK是驱动所有细胞周期转变的关键调节酶，在所有细胞包括正常和肿瘤细胞增殖和死亡中均起到关键作用，因此广谱的CDK抑制剂毒性很大，治疗窗口很窄，所以选择地抑制部分CDK格外重要。在这个项目中英矽智能的候选药物ISM9274针对CDK12/13表现出了非常好的一个选择性，同时在多种适应症上表现的强大疗效和良好的安全性，我们期待它作为一种新型CDK12/13抑制剂为尚未满足的癌症临床需求带来创新突破。