挺进药物研发“死亡谷”

在医药界，阿尔茨海默病就像是一座难于攀登的高峰，AD创新药研发，也被称为药物研发“死亡谷”，多年来进展缓慢且成功率低，2003年以来，全球仅有几款阿尔茨海默新药获批上市,绝大多数项目以失败告终，大部分已上市药品仍以改善临床症状为主。虽然研发难度太大，但临床巨大的未被满足需求，依然吸引着众多企业布局研发，争抢千亿市场。

今年7月6日，美国食药监局宣布，在确认疗效后，将阿尔茨海默病疗法lecanemab转为传统批准，成为20年来FDA首次完全批准的一款AD药物，让AD实现真正意义上的从“对症治疗”迈入“对因治疗”。申万宏源研报分析认为，在跨国药企破局下，AD药物治疗市场有望提速，进入快速发展通道。

①近20年仅3款新药获批

已上市的阿尔茨海默病药物非常有限，1993年-2003年仅获批5款AD药物，分别为他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、盐酸美金刚，且只能改善临床症状。全球药企针对阿尔茨海默病相继投入数千亿美元研发，绝大部分以失败告终，不乏礼来、武田制药、默沙东、辉瑞、罗氏等知名跨国药企布局的项目。

2019年，中国附条件获批绿谷制药的甘露特钠上市，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。该药被纳入医保后实现快速放量，价格虽然下调，月治疗费用依然高于AD常用药多奈哌齐和美金刚。甘露特钠是通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默病病程进展。该药的获批充满争议，有条件获批上市意味着该药还要进行上市后的临床疗效和安全性观察，具体疗效如何还需更长期的观察。

据绿谷制药2022年5月13日官方披露，甘露特钠先后获11个国家/地区药品监管机构批准，在全球162家中心开展多中心双盲安慰剂对照研究。受融资未到位及疫情反复导致脱落率增加，研究质量降低，研究成本逐步增加等影响，决定提前终止甘露特钠胶囊的国际多中心Ⅲ期临床研究。绿谷制药表示，在未来条件允许时将重启国际临床研究。

2021年，渤健/卫材的第一款Aβ单抗Aducanumab在美国获加速批准上市，是近20年来首个被FDA批准上市的AD药物。该药自上市以来争议从未停止，且在“美国医保”报销上受到严格限制。卫材中国也在回复新京报记者时表示，Aduhelm由于临床及生物标志物结果未达成一致，因此存在不少争议。

争议之下的Aduhelm销售业绩惨淡。据渤健财报数据显示，Aduhelm2022年销售业绩为480万美元,自2021年6月上市以来总计收入仅780万美元，远低于市场预期。

不过，渤健与卫材联合开发的第二款Aβ单抗仑卡奈单抗，被业内认为是AD治疗的曙光。今年1月，仑卡奈单抗获FDA加速批准，并于今年7月转为完全批准上市，成为20年来FDA首次完全批准的一款AD药物。该药的Ⅲ期临床证据证实，其成为第一个疗效安全性双重验证的AD疾病修饰治疗药物，能够真正意义上延缓AD疾病进展。

一项Ⅲ期关键临床试验CLARITY研究数据显示，与安慰剂相比，使用仑卡奈单抗治疗18个月时，痴呆症评分总表的临床下降27%。此外，由AD看护者评估的次要终点即阿尔茨海默病协作研究组-轻度认知障碍-日常生活能力量表评分显示出37%的显著统计学获益。

“Aβ靶点新药的进展给AD领域新药研发注入一针‘强心剂’，众多新药管线布局同比增多。”捷信医药创始人林峰说道。

捷信医药提供的数据显示，截至2023年1月1日，美国临床试验官网上共有187项Ⅰ期-Ⅲ期针对AD的临床试验发布，较2022年1月份统计数据增长8.7%。在187项临床研究中，78%的药物是针对AD的疾病修饰治疗，对症治疗药物占比21%，其他占比1%。布局的药物类型主要有神经传递素/受体，淀粉样蛋白，Tau蛋白，炎症反应，突触可塑性等。

②研发周期长，失败率超99%

虽然AD新药的研发进展为该领域新药研发注入“强心剂”，其研发高失败率也是无法回避的事实。AD领域新药研发不仅周期长，失败率也超高。美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在AD上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。

据此前统计的数据显示，1998年-2017年，共有146个AD药物研发宣告失败。另据阿尔茨海默病协会发布的报告显示，由于Ⅰ期主要考察安全性和耐受性，Ⅱ期考察疗效，因此多数药物都折戟在Ⅱ期，少有能在Ⅱ期验证疗效并进入Ⅲ期的药物，进入Ⅲ期的疾病修饰疗法的生物药物均为针对Aβ。

为何AD新药研发难度如此之大？对此，首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任医师、教授贾龙飞表示，学界对于AD发生的病理机制仍没有定论，目前关于AD的致病机理有多个假说，其中，以Aβ假说为主，很多药企研发的AD药物都是以Aβ假说为基础。

卫材中国也对新京报记者表示，阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其发病机制非常复杂，而目前AD的发病机制仍未有定论，新药研发都是建立在假说的基础上；且阿尔茨海默病表现出多个病理学特征，如β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白异常等，有效的治疗可能需要同时干预多个病理学过程，这增加了药物研发的复杂性；AD药物研发还面临着脑血屏障的限制，研发针对阿尔茨海默病的药物需要克服这一难题，确保药物能够穿过脑血屏障到达目标位置。

此外，捷信医药与卫材中国均提到AD新药研发过程中长期而复杂的临床试验。卫材中国表示，阿尔茨海默病的发展速度缓慢，病程长达数年甚至十余年，导致临床试验的时间和规模都相对较大。阿尔茨海默病的诊断和评估也存在一定的困难，需要采用多种方法和指标来判断疾病的进展和治疗效果。

AD新药研发成本高，受试者招募耗时长，是AD新药研发周期长的主要挑战之一。有文献报道，完成187项临床试验需要57465名受试者参与，受试者招募是AD临床试验的一大挑战，也是延迟药物开发、获批的关键因素。其中，在Ⅲ期研究中，关于AD疾病修饰治疗的生物制剂和小分子类临床试验受试者平均招募时间需要2-4年。

成功获批上市的渤健/卫材的仑卡奈单抗从2005年开始临床前研究至获批上市，历时长达18年。绿谷制药的甘露特钠研发时间更是长达22年。

捷信医药前后共助力8个AD新药研究开展，在AD患者招募过程中也曾遇到一些困难，包括AD诊断困难、患者及家属疾病认知较低、AD患者合并疾病多等。“目前针对AD的标志物不明确，AD诊断和评估主要靠量表，相对主观；不少患者和家属认为记忆力下降是老人自然衰老过程，没有必要治疗，也比较抵触就诊；AD患者合并疾病多，参与临床研究需要家属陪同，会进一步增加临床试验的执行难度。”林峰表示，在助力AD新药研发过程中，捷信医药也尝试了很多新的方式来加快AD新药的研发速度，如携手领域内专家开展患教会和义诊，通过线上新药之光平台发布AD自评问卷、疾病科普内容等促进患者及家属就诊，参与临床试验报名，让更多人关注AD，进而提高AD早筛意识。

③887个药物在研发AD适应症

尽管AD新药研发难度大，药品上市数量少，药企对AD药物的研发却热情不减。

智慧芽全球新药数据库显示，截至9月18日，全球共有 1611个药物在开发阿尔茨海默病适应症。其中，724个药物处于非在研状态；887个药物处于研发状态。从研发进展来看，已进入临床I期-III期阶段的共有386个;有4个正在申请上市，包括Donanemab等。

从国家/地区来排名，AD药物研发最多的前五名国家/地区为美国、中国、韩国、日本和加拿大。从药物类型来看，小分子化药最多，其次为单克隆抗体、诊断用放射药物，此外还有合成多肽、疫苗、生物药、基因治疗、干细胞疗法、反义寡核苷酸、融合蛋白、双抗等。

从1997年开发盐酸多奈哌齐到2023年仑卡奈单抗获FDA的全面批准，从对症治疗到对因治疗，卫材中国表示，公司一直在沿着最主流的机制假说进行研发。

研发难度如此之大，为何依然有企业在坚持研发AD新药？作为AD药物研发的代表性企业，卫材在该领域布局已有近40年。卫材中国就上述问题回复新京报记者时提及了几组数据：阿尔茨海默病每年所致的社会总经济负担高达11406亿元，越来越快的老龄化速度已让老年痴呆成为不可忽视的公共健康问题。2019年全球患痴呆的人数约为5500万人，2050年预计将达到1.39亿。我国60岁及以上老年人中约有1000万名患者，而在该领域目前治疗仍以改善症状为主。

首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《柳叶刀》神经病学子刊发表的文章则显示，我国每年在阿尔茨海默病上支出的费用高达1677亿美元，其中超过一半为非直接成本，如患者和家人因护理而误工所产生的损失。预计到2030年增加约2倍，到2050年可能会升至10倍，达到1.89万亿美元。首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任医师、教授贾龙飞告诉新京报记者，目前国内临床使用最多的AD药物是多奈哌齐和美金刚，但均只能缓解症状，无法逆转病程，临床未满足需求缺口巨大。

巨大的市场需求，是众企业投身AD新药研发的最主要原因之一。除卫材外，该领域还吸引着罗氏、辉瑞、礼来、葛兰素史克、诺华、赛诺菲、阿斯利康、强生、灵北制药、艾伯维、默克等知名跨国药企布局。

国内药企也在AD新药研发上做出诸多努力。抗Aβ、神经调控、干细胞和中医药疗法是中国过去2年主要探索的方向。

④多款在研新药迎来突破性进展

间隔20年，AD领域再次迎来新的突破性进展，除获FDA完全批准上市的仑卡奈单抗外，礼来研发的Aβ单抗Donanemab也值得期待，被业内认为将成为仑卡奈单抗的强劲对手。GlobalData预测，在新疗法的推动下，AD药物治疗市场将以20%的年复合增长率高速增长，到2030年，8个主要国家的市场规模预计合计137亿美元。

据礼来今年7月官方披露，Donanemab的Ⅲ期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2的最新完整结果显示，Donanemab可显著减缓早期AD患者认知和功能的下降，亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。该药已经于今年第二季度向FDA递交上市申请，预计将在今年年底得到反馈。此外，礼来还在向全球其他监管机构提交申请，大部分将在年底前完成。

今年4月，礼来还在2023年阿尔茨海默病和帕金森病国际会议上公布其在研IgG1单抗remternetug的Ⅰ期临床试验积极结果，中期分析显示，remternetug可快速且稳定地减少AD受试者的淀粉样斑块。

今年6月，Cognition Therapeutics公司公布其在研阿尔茨海默病疗法CT1812的Ⅱ期临床试验顶线结果。研究结果显示，CT1812达到安全性和耐受性的主要终点，并且量化脑电图检测显示对大脑活动产生积极影响。该药是一种旨在穿越血脑屏障的口服小分子药物，有望通过影响Aβ寡聚体与神经突触上受体的结合，加速其从受体上清除的速度，从而保护神经突触免受Aβ寡聚体触发的神经毒性级联反应，改善阿尔茨海默病患者的认知能力。

国内方面，在研的国产AD药物中，通化金马的1.1类新药琥珀八氢氨吖啶片在国产AD新药中的研发进度较为领先，2017年率先进入Ⅲ期临床。今年8月30日，通化金马发布公告称，已完成琥珀八氢氨吖啶片Ⅲ期临床试验盲态数据审核。在回复投资者时，通化金马称，将争取近期组织揭盲，在揭盲成功后将立即启动新药注册申报工作。此消息一出引发股市震动，8月30日开盘至9月18日收盘，通化金马股价累计涨幅119.12%，14天8个涨停板。

国内还有东阳光药、海正药业、恒瑞医药、先声药业等在开展AD新药研发。

研发之路虽困难重重，但国内外药企仍在前赴后继投入，相信终有一天，AD会被攻克，迎来治愈。“我们希望能有更多AD药物进入临床，让医生有更多‘武器’可以用，患者的选择也更多。”贾龙飞说道。

⑤检测赛道“推新”，助力早筛早诊

贾龙飞教授介绍，目前AD诊断依靠综合手段，首先要通过查体、认知量表筛查，再通过PET等影像学检查，或脑脊液检查进行诊断。近年来，AD诊断标志物产品研发火热，这其中最可靠的是脑脊液检查，但该检查为有创检查，需要做腰穿，临床使用受限。与脑脊液检查诊断效果相当的是PET影像诊断，通过PET无创观察脑组织的Aβ，但往往只有大型医院才会引进大型PET设备，且Aβ试剂半衰期短、价格贵。两种检测方式各有其局限性。

在核医学影像及技术研发上，2013年，GE医疗专利的“阿尔茨海默病早期筛查PET解决方案——Flutemetamol一键式Aβ淀粉样蛋白斑块显像方案”获FDA批准，可以有效鉴别AD患者与其他神经疾病患者，筛选出AD患者与未发展成AD的早期认知减退患者。在9月初刚结束的服贸会上，GE医疗还展出首款国产超高端五维全息无损数字PET/CT——Discovery Future，能更早期洞察疾病分子层面的信息，辅助临床研究攻克AD等神经病学、肿瘤学和心脏病学的重大疾病。

9月15日，北京先通国际医药科技股份有限公司的氟[18F]贝他苯注射液获得国家药监局正式批准。这是国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET显像剂，可实现早期、精准、无创的阿尔茨海默病诊断，填补我国在该领域的市场空白。

2022年7月，罗氏的Elecsys淀粉样蛋白血液诊断产品被FDA授予突破性设备称号，这是首款获得此类认定的基于血液生物标志物的AD诊断方法。

2022年12月，日本批准希森美康与卫材联合研发的AD血液检测试剂盒，该产品可以通过简单、廉价和微创方式快速发现AD。7月17日，贝克曼库尔特公司和Fujirebio公司宣布，将合作开发基于血液的阿尔茨海默病检测试剂盒。

国内方面，来自高禾投资研究中心的数据显示，2022年中国AD诊断市场规模17.5亿元，年复合增长率为3.3%，预计2025年将增长至260.2亿元，年复合增长率为3.7%。

热景生物7月19日发布公告，拟联合战略投资企业舜景医药共同出资4000万元对智源生物进行增资，本次增资估值高达8.62亿元。估值的提升主要是智源生物自主研发的具有独特抗原表位的治疗AD的抗淀粉样蛋白聚集体特异性抗体研发进展明显、业内对靶向β淀粉样蛋白的机制愈发认可、智源生物的抗体相比同行预估更具优势等。

该赛道上还有安群生物、亿彤生物、仁迈生物、贝格尔生物、天浚元生生物等布局，在资本助力之下，加速进入AD检测赛道，推进研发，其中不乏已上市产品。

8款AD药物研发上市历史

1993年：全球第一个治疗性胆碱酯酶抑制剂他克林获批上市，但因毒副作用大而退市。

1996年：胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐获批上市，成为AD治疗常用药物。

2000年：胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀获批上市。

2001年：胆碱酯酶抑制剂加兰他敏获批上市。

2003年：NMDA受体抑制剂盐酸美金刚获批治疗中-重度AD，可以胆碱酯酶抑制剂联合用药。

2019年：国产首个AD创新药甘露特钠在中国附条件批准上市，成为2003年以来全球首个获批被批准的阿尔茨海默病创新药，是中国原创、国际首个脑肠轴机制的AD创新药，争议颇多。

2021 年：渤健/卫材的AD创新药Aducanumab有条件获批上市，在疗效上依然存在不小的争议。

2023 年：渤健/卫材第二款AD创新药lecanemab获完全批准上市，是20年来FDA首次完全批准的一款AD新药，让AD治疗迈入“对因治疗”阶段。