第六讲 核酸的历程——DNA

1868年，德国图宾根的医院。

每天有一个怪人会来收取又脏又臭的外科手术绷带。医院的医生和护士，从开始的惊异，到如今已经见怪不怪了。

这个年轻人，看穿着打扮，是个刚毕业的学生。每次来到医院，彬彬有礼，微笑地和碰到的人打招呼，但也不多说话。

这位年轻人叫米歇儿，他要这些手术绷带何用？

让我们的镜头跟踪到德国杜宾根大学的一个实验室。

这是化学家霍佩·赛勒的实验室，里面弥漫着难闻的气味。微弱的灯光下，怪人的身影在忙碌着。他仔细地用化学溶剂洗涤绷带，将绷带上的脓细胞与脓液中的血清及其他物质分开，然后，再用猪胃黏膜上的酸液进行处理。这留下的残余物，来自细胞核的内部。

就这样日复一日，工作了将近一年。

他终于发现了一种蛋白质之外的新细胞成分。元素分析显示这种新细胞成分有约14％的氮和3％的磷。而在一般的蛋白质中是没有磷的。这少量的磷，是新物质区别于蛋白质的最重要特征。

米歇尔将这项重要的发现写成论文，交给了他的导师赛勒。

发现一种新物质将是轰动科学界的新闻，新物质怎么会这么容易被一个年轻人发现？赛勒对米歇尔的研究半信半疑，他治学严谨，拒绝了这篇论文在他担任主编的《医学化学研究》上发表。

之后两年，赛勒也投入到了类似的研究，并从酵母和其他细胞中也发现了相似的物质，从而证实了米歇尔的工作。

1871年，米歇尔的论文终于发表了。因为这种新物质仅仅来自细胞核，米歇尔将它取名为“核素”。这个核素，就是我们现在所说的核酸。

这是科学史上第一篇关于核酸的论文，也成了核酸研究划时代的丰碑。

后来，他来到了家乡巴塞尔任教，并在教学之余研究鲑鱼的精子细胞。他发现鲑鱼精子的头部几乎完全由细胞核组成。

秋天的莱茵河，大量的鲑鱼逆流而上产卵。为了获得新鲜的鲑鱼精子，米歇尔经常来到河边垂钓。只取雄鱼，不取雌鱼。

“我看见山鹰在寂寞两条鱼上飞，两条鱼儿穿过海一样咸的河水。”米歇尔看到了生命的“核素”，看到了“万物生”。

为了分离精子，米歇尔先将鱼精子挤压出来，然后用水洗涤。当精子的头部沉淀成细粉时，用乙醇和乙醚来提取脂质，再用水洗涤除去残留的蛋白质，最后得到核素。

所有这些工作需要在寒冷中快速工作。那时没有冷室，他只能在冬天做实验，将没有暖气的实验室的所有窗户打开。米歇尔怀着对科学不懈追求和热情，经常在实验室工作，从黎明直到午夜。

在核酸研究方面，接过米歇尔的大旗的，是他的师弟科塞尔。

科塞尔将他的研究重点放在核素的构成部分。但是他没有像米歇尔那样从绷带上得到他的原始材料，而是选择了另一个来源：动物器官。

他与当地的一家屠宰场建立了关系，请求把牛下水留下来给他研究。

他从30头奶牛中提取了100公斤胰腺，分离出了200升酸。

1885年，科塞尔分离了两种核酸的成分。

其中一种成分叫鸟嘌呤，和鸟粪里的成分一样。还有一种成分叫腺嘌呤。

鸟嘌呤和腺嘌呤都属于嘌呤，在分子的结构中有二个环，其中一个五边形，另一个六边形。

几年后，屠宰场给科塞尔送去了另一批器官：胸腺，是胸部的特殊腺体，可以提炼出称为T细胞的免疫细胞。

科塞尔和他的学生从胸腺中发现了胸腺嘧啶和胞嘧啶。嘧啶的分子结构是一个六边形的环。

可以说，科塞尔的研究成果，有当地屠宰场老板的一份贡献。

这些嘌呤和嘧啶，分别用开始的第一个字母表示：腺嘌呤A，鸟嘌呤G，胞嘧啶C，胸腺嘧啶T，尿嘧啶U。

科塞尔选择了以不同字母开头的名称来表示嘌呤和嘧啶，是偶尔随意为之。但是，这种偶尔之举，使得我们今天撰写和解释这些分子变得简单明了。以后，我们用A，G，C，T，U来简化代替这些嘌呤和嘧啶。

他们还发现核酸分成两大类：脱氧核糖核酸DNA和核糖核酸RNA，它们的区别是脱氧核糖核酸少了一个氧原子。

1910年，科塞尔因为对蛋白质和核酸的研究，荣获诺贝尔生理学或医学奖。可惜彼时米歇尔已经过世，不然一定会和科塞尔一起分享诺贝尔奖。

科塞尔的学生莱文发现，核酸是由一个个单体结构的核苷酸组合成的。每一个核苷酸分子有三部分：

第一，它有一个五碳糖，这个糖分子里有五个碳原子

第二，它有一个含氮碱基（嘌呤或者嘧啶）

第三，还有一个磷酸盐

让我们来参观一下核苷酸的“英姿”吧。

那个五边形的五碳糖，像不像一个粗壮威武的武士？

左手上举的碱基，像不像一个盾牌？

右手挥动的磷酸盐，像不像一把十字剑？

核苷酸细节图示 (碱基+核糖=核苷， 碱基+核糖+磷酸盐=核苷酸)

由于当时人们对核苷酸和碱基的定量分析不够精确，因而莱文认为核酸中四种核苷酸的含量大致相等，并提出了“四核苷酸假说”。

四核苷酸假说

莱文的“四核苷酸假说”，一开始只是作为一种假设，但不久便成了生物化学的一条原理。科学界由此认为核酸是一种简单重复的多聚体，没有多样性和复杂性，而多样性和复杂性对于遗传物质来说是必不可少的。因此，核酸是遗传物质的设想被否定了。当时，人们发现蛋白质是由20种氨基酸组成，更为复杂和多样，蛋白质也就成了当时研究遗传的重点。这个影响一直持续到20世纪40年代。

“谁发现了DNA？”

关于这个问题，相信听众到此已经有了答案。

从米歇尔、赛勒、科塞尔，到莱文，这一门三代的科学家，在核酸研究方面做了大量的开创性的工作究。真可谓“精诚所至，金石为开”。他们发现核酸来自细胞核和染色体，并分析出了核酸的组成。

但是，由于历史、技术和观念所限，他们没有把核酸和遗传物质联系起来。在这其中，莱文的贡献可谓功过参半。他把核苷酸分解成磷酸盐、五碳糖和碱基，但是，由于当时测量精度所限，得到了错误的“四核苷酸假说”，对于后来几十年遗传学研究起了一定程度的误导作用，使得科学家们一直在蛋白质中寻找遗传的秘密和答案。

从核酸研究开始，生物系、细胞学和遗传学就已经进入了一个崭新的天地——分子级别的研究，分别成为了分子生物学、细胞分子学和分子遗传学。在更细微处进行研究，天地反而更加宽广了。

在新冠病毒肆虐的时候，“核酸检测”成为了一个热门的词，和我们生活密切相关。谁能记得，它最初的身影是被人从外科绷带和牛下水中发现的？150多年前，杜宾根大学寒冷实验室里那个专注的背影，让我充满敬意。