番外12：消灭脊髓灰质炎

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上次讲到了脊髓灰质炎在美国的大流行。尽管这个病并不如西班牙流感那样规模空前。但是这个病好几次卷土重来，给无数的孩子造成了身体上的残疾。即便是成年人也不能幸免，罗斯福总统就是一位脊髓灰质炎的患者，即便是他家境优越，也没办法治好这种病。而且法尔胜中产阶级以上的家庭，容易出现脊髓灰质炎，相对来讲，患病几率高了那么一点。美国人靠打扫卫生，搞美国版的“爱国卫生运动”，成功的对付了很多传染病，单独对于脊髓灰质炎似乎是无效的。

罗斯福总统推动了小儿麻痹症基金会的成立，这个基金会交给他最信任的助手奥康纳去管理，有罗斯福总统在，这个基金会的财源是不成问题的。但是罗斯福总统去世以后，很多大的厂商都不再赞助小儿麻痹症基金会。本来他们在电影院里设立了募捐箱，罗斯福一去世，募捐箱马上就被撤掉了。所以这个基金会的财源出了问题。

奥康纳还是对基金会尽心尽责，他带领团队开始广泛的宣传，比如印刷残疾孩子为主题的海报，你别说这种照片是最能打动广大群众的，当初希望工程那张“大眼睛”孩子的照片也是家喻户晓。奥康纳靠这种宣传手段引得全美国的妈妈们都慷慨解囊，这是下层路线。

奥康纳也不放弃上层路线，因为有不少上层家庭也有孩子得了脊髓灰质炎。所以也能激起他们的同情心。况且富豪跟富豪都在一个朋友圈，奥康纳组织慈善晚宴，慈善捐赠会。也能募集不少的钱。反正奥康纳的行动策略如今已经成了民间慈善组织的标准动作。所以说，奥康纳靠自己的一己之力，重新定义了现代慈善组织的运作模式。

但是光是募款是不够的，这些钱用来付医药费是根本顶不住。因为美国在二战以后迎来了婴儿潮。娃娃多了，脊髓灰质炎也就跟着来了，所以才会在1952年达到顶峰。资助一部分医药费当然是好的，但是这只是事后的补救。能不能事前防范呢？这就必须靠疫苗来解决问题。

如果说奥康纳是运作慈善基金会的高手，那么他手下的基金会科研督导哈里·韦弗就是科研布局的高手。要知道，基金会没有自己的研究所，只能和别人去合作。比如说和某家研究所谈妥了，我给你们多少钱，你们出人搭班子来做科研。或者是盯上某个专家，然后给他钱，由他自己去搭班子，这都是可以的。韦弗就是擅长把控科研资金调拨的行家。正因为全是外包服务，他需要把疫苗研发的事情分解开，变成很多独立的小项目，这样就可以找好几家研究机构来分别开工，齐头并进。

第一步先搞清楚，到底小儿麻痹症病毒有几种类型。没错，小儿麻痹症的病毒不止一种类型，有的厉害，有的轻微，这事儿需要搞清楚。当然，要找到这个问题的答案，路只有一条 — 动手归类。为了监督项目进程，韦弗成立了一个委员会，里面既有早已成名的研究者，例如约翰·霍普金斯的戴维·博迪恩、密歇根的汤米·弗朗西斯和辛辛那提的沙宾，也有一些新手，例如匹兹堡的索尔克。

韦弗去匹兹堡找到了索尔克，索尔克是个犹太人，曾经是弗朗西斯的学生，曾经在密歇根大学的弗朗西斯的手下干过，他们一起研究流感疫苗。这个项目是军方出钱，因为军方可不想1918年大流感再来一次，二战期间，军队大规模集结是家常便饭，传染病防治也是非常重要的事儿。索尔克从弗朗西斯那里学到了如何制作灭活疫苗，他们制作流感疫苗就是这种方法。这种方法在当时属于另类的偏门。

过去传统上都认为，只有低毒性的活病毒才能真正激发出大量的抗体，死掉的病毒是不行的。索尔克和弗朗西斯发现，死掉的病毒照样可以偏过人体的免疫系统产生抗体，这是一条可行的路子。这就为日后索尔克的成功奠定了基础。

因为在密歇根大学，索尔克始终是个临时工，没有终身固定职位。他又野心勃勃想拥有自己的实验室。最后他跳槽离开了密歇根大学，来到了匹兹堡。匹兹堡是当时的工业中心，钢铁大王卡内基和西屋电气都是从匹兹堡发家的。所以这个城市也染上了重工业城市的通病，那就是环境污染产业结构单一。1950年，匹兹堡市开始改革，开始调整城市的定位，转轨到更加高大上的产业领域，比如高科技和生物医药。

所以匹兹堡大学的麦克尔罗伊就请索尔克去匹兹堡大学没建立自己的实验室。索尔克一去，发现条件很差，毕竟是草创时期。好在他拉到了几个项目的资金，研究脊髓灰质炎就是其中一个，第一批资金就来自于小儿麻痹症基金会。

戴维·博迪恩早就发现，脊髓灰质炎的病毒分3种，但是他的采集的样本太少了，会不会扩大采集量以后，出现第4种第5种呢？索尔克收集到了大量的样本，基金会同时赞助了好几个研究团队，大家经常互通信息，从各个实验室寄来了大量的样本。这到底是从哪里采集的，都写得非常清楚。

基金会提供的资金主要用来买猴子了，为了归类病毒毒株，前后用掉了1.7万只猴子。开始用的是菲律宾的食蟹猕猴，后来发现这个猴子太娇气，从菲律宾运过来，死亡率很高。于是他们就转向了印度产的恒河猴，后来干脆在南卡州自己养猴子，前后花掉大约100万美元，可见研究病毒有多麻烦。最后，提取到196种脊髓灰质炎病毒可以归为3个大类，Ⅰ型病毒涵盖了82％的病毒株，Ⅱ型占10％，Ⅲ型占8％。可见当初博迪恩的观点是正确的，看来脊髓灰质炎是个很小的病毒家族。

下一个问题又接踵而来，如何在体外培养这种病毒呢？必须要在体外的活细胞里培养病毒才能想法子批生产疫苗。当初，沙宾和奥利茨基在洛克菲勒研究所的时候，曾经用猴子的神经细胞培养脊髓灰质炎病毒。但是当时他们用的毒株是弗莱克斯纳提取的MV毒株，这种毒株偏偏只能感染神经细胞，所以他们没办法用猴子的神经细胞来制造疫苗，如果把猴子的神经组织注入人体，就会引发脑脊髓炎，也就是脑部和脊髓发炎。所以，这就成了一个僵局，没法往前走了。

真正取得突破的，是恩德斯领导的团队，他在波士顿儿童医院里面设立了一个实验室，领着罗宾斯和韦勒开始研究脊髓灰质炎病毒的细胞培养工作，当时他们只是顺便搞一下，既然冰箱里有脊髓灰质炎的病毒样本，那就是试试看吧，所以，他们也没抱多大的希望，毕竟前人都是名望很高的权威专家，他们当时还都是不出名的普通人。但是这几个人有个直觉判断，既然脊髓灰质炎能在消化道内被发现，也就是说这个病毒并不一定非要感染神经细胞。

他们几个是对的，脊髓灰质炎病毒不但能在神经组织之中繁殖，还能在皮肤、肌肉和肾组织中成功繁殖。这得益于细胞培养技术的提高，因为有了抗生素，可以实现非常纯净的无菌环境。所以，前人们折腾了40年也没走通的路被他们几个走通了，就因为这个贡献。1954年，他们获得了诺贝尔生理学与医学奖。但是，对于恩德斯来讲，这不是重点，他后来还发明了麻疹疫苗。所以，他是个对人类贡献巨大的科学家。而且，他一定要拉上合作者一起拿奖，这点还是蛮仗义的。相比之下，荣誉面前，别人可没那么大方，尤其是索尔克这号人。

好了，现在两大障碍都已经解决了，脊髓灰质炎的三种毒株都可以在普通细胞之中大批量的培养，也就是说，在实验室的瓶瓶罐罐里做研究已经成为可能。

但是，还有一个大麻烦在等着科学家们，当初弗莱克斯纳发现，病毒可以从鼻腔进入人体，绕开了血液循环系统。那么在血液中产生抗体也没用，人家绕开了这条路。那么岂不是说，即便是研发出疫苗，也没多少用吗？那么到底脊髓灰质炎是如何进入人体的？这一次，冲在最前边的是沙宾，巧了，他也是个犹太人。竞争最后竟然在两个犹太人之间展开，这是当时谁也想不到的事儿。

沙宾当初在弗莱克斯纳的手下工作，弗莱克斯纳认为疫苗没戏，要是真的是从鼻腔进入人体的，那么就必须阻断这条传播途径，也就是用化学药品在鼻腔里截击脊髓灰质炎病毒。他们实验了苦味酸和明矾，第二年多伦多发生脊髓灰质炎疫情的时候，他们尝试了硫酸锌，结果是屁用也没有。

现在，沙宾带着全套工具，游走于各大医院之间，开始对脊髓灰质炎患者的人体样本进行研究，他发现，在患者的鼻腔里基本没有病毒，但是在消化道里找到大量病毒。也就是说，脊髓灰质炎并不是从鼻腔入侵人体的。另外一组人马约翰·霍普金斯大学的霍华德和博迪恩采用了另一种方法。他们切除了一只黑猩猩的嗅觉神经，然后给它口腔饲喂了大剂量的脊髓灰质炎病毒。果然，黑猩猩得了脊髓灰质炎。看来，脊髓灰质炎是并不走嗅觉神经这条路。

那么脊髓灰质炎病毒为什么在血液里就检测不到多少呢？到底经不经过血液？耶鲁大学的多萝西当年采集过111位患者的血样，只有一个9岁小女孩的血样里查出了脊髓灰质炎病毒，其他患者都没有。这到底是怎么回事儿呢？

多萝西仔细了解了这个小女孩的状况，她症状非常轻微，几乎看不出来。多萝西有个判断，那就是患者出现症状之前的一小段时间，才能在血液里检测到病毒。

多萝西用黑猩猩做实验，给它喂了脊髓灰质炎病毒。没几天，黑猩猩的血液里就出现了大量的病毒。以前怎么就没发现这一点呢？那是因为血液检测做的太晚了，血液里已经产生了抗体，把病毒都杀光了，但是，这时候已经晚了，即便抗体把血液里的病毒杀光了也没用，病毒已经损伤了中枢神经细胞。

如此看来，用疫苗提前激发出抗体，就能提前在病毒从消化道传到血液之中的时候，有效的狙杀脊髓灰质炎病毒，也就是说疫苗是管用的。弗莱克斯纳活得不够久，否则的话，他会发现，他当初对脊髓灰质炎的认知，没有一个是对的，悲催啊。 

最近好消息特别多，小儿麻痹症基金会的奥康纳显得很乐观，他向公众承诺，很快就能搞出脊髓灰质炎的疫苗，胜利已经不远了。他的话把沙宾气的够呛，要知道，看上去所有的技术障碍都不存在了，但是离搞出真的疫苗还早着呢。你怎么能提前就把话说这么满呢？奥康纳也觉得自己说话过头了，赶快收回了自己的发言。还好，没造成什么大的问题。不过奥康纳还是很乐观的。

现在，要么走减毒活疫苗，要么走死疫苗这条路，沙宾当然是希望走减毒活疫苗这条路。这条路当然困难很大，因为不知道要培养多少代，才能搞出毒性足够低的病毒。但是灭活疫苗就相对简单多啦，管你毒性如何，先弄死你再说。要是奥康纳这么早就放了那么乐观的话，也就是说，大家要着急忙慌的赶进度，沙宾自己在时间上肯定不赚便宜，基金会肯定会支持灭活疫苗的研发。所以，他才强烈反对奥康纳把话说的怎么满。其实是肚子里有自己的小九九。

约翰·霍普金斯的团队也是一支非常强的队伍。他们发现，黑猩猩得脊髓灰质炎的症状和人类是最接近的。他们走的是灭活疫苗的路子，和沙宾是不一样的。其中的骨干是一位女性，她叫伊莎贝尔·摩尔根。

她用灭活的神经细胞给猴子做免疫实验。效果相当好，接受过免疫的猴子，你再给它注射大计量的病毒，人家猴子一点儿事儿都没有。所以，当时约翰霍普金斯的其他同事都对她刮目相看。她取得的成绩是大家有目共睹的，但是她的工资却是垫底的。

大家可能还不知道伊莎贝尔的家族背景，她的父亲就是现代遗传学之父，1933年诺奖得主，托马斯·亨特·摩尔根。所以，她能有这样的成就，也不奇怪，毕竟有家庭的熏陶嘛。但是谁叫她是个女的呢，当时的科研环境对女性科学研究者一点都不友好。没多久，她就结婚生孩子，跟着老公搬了家，就近找了一份很清闲的工作。团队的其他人都对疫苗的研发没兴趣，他们更关注脊髓灰质炎的病理学机制。再加上伊莎贝尔是用神经细胞培养疫苗，这是不能实用化的，索性也就停了算了。

接下来就看索尔克的了，恩德斯在最早搞定在细胞之中培养脊髓灰质炎病毒的人，他并不打算做疫苗研究。索尔克找到他要资料，他也就全都给了，他倒是毫无保留。索尔克比伊莎贝尔更进了一步，他用猴子的肾脏组织来培养病毒，这就比神经细胞安全多了。索尔克先是在绿猴肾细胞里面培养脊髓灰质炎病毒，然后用福尔马林浸泡，彻底杀死病毒，用灭活的病毒作为疫苗来使用。你别以为这事儿简单，就为做实验，又报销了1万只猴子。

索尔克的办法简单粗暴，但是需要的剂量比较大，一针解决不了问题，要打好几针，但是起码这是一个管用的办法。但是总在猴子身上做实验，总不是个办法，需要做人体实验才行。但是能保证这种疫苗是安全的吗？索尔克在自己的孩子身上先做了实验，发现没什么事儿，说明这是安全的。似乎那时候搞疫苗研发的人都喜欢自己和自己的孩子先上，做人体实验，我国研发脊髓灰质炎疫苗的顾方舟也是这么做的。

当然，索尔克被沙宾他们嘲笑了。他们觉得，灭活疫苗太粗暴简单，这是民工干的事儿，不是科学家干的。所以，他们戏称索尔克为“厨房里的化学家”，索尔克在圈子里就是个被孤立的另类。

但是小儿麻痹症基金会的奥康纳可不管那么多，管它白猫黑猫，抓住老鼠就是好猫。所以，他们是大力支持索尔克的。他的老师弗朗西斯也很支持他。经过一部分人体实验，疫苗的效果不错。所以奥康纳准备向新闻界宣布这事儿。1953年3月26日，索尔克在广播电台向全国宣布疫苗的初步人体试验获得了成功。荣俱接踵而来，弄得索尔克有点紧张不安。前后反差有点大，他的精神压力也大。因为他研发的疫苗当时还没有进行更大范围的对照测试，毕竟疫苗是在健康人身上接种的，安全性更重要。

1954年，弗朗西斯主持展开了大规模双盲对照实验。为了凑够人数，小儿麻痹症基金会的宣传机器开足马力，对孩子的父母进行呼吁，你们想让孩子的下半生睡在“大铁闷罐子”里吗？你想让孩子免受小儿麻痹症的威胁吗？请参加我们的疫苗实验。仅仅是宣传呼吁还不够，还要联系学校和社区，对孩子家长进行组织。第一批是在弗吉尼亚州的麦克林进行，对当地富兰克林·谢尔曼小学的大约4000名儿童进行接种。到最后推广到美国的44个州，总共有大约180万名儿童参加了测试。有44万儿童接受了一次以上的疫苗注射，另外有21万儿童接受由培养基制成的安慰剂，没接种疫苗的孩子更多，挑选了120万孩子当空白组。

统计数据是个繁重的工作，成麻袋的表格被送到了设在安娜堡的统计中心。为了建立分析模型，弗朗西斯从美国人口调查局请了大数据处理专家来帮忙。那时候可没有现在的计算机系统。为了对数据进行编辑和编码，弗兰西斯本人是密歇根大学的，就近雇佣了一帮学生来干杂活。有的数据以速记法记录下来，有的数据誊抄到穿孔卡片上，送往底特律的IBM公司，用“十进位制的磁鼓存储机器”把结果编制成表，当时的机器用的是一种崭新的编程语言，就是大名鼎鼎的FORTRAN。如今很少有人知道种语言了，当年可是科学计算必备的语言，如今嘛，很多人喜欢用python，岁数小点儿的可能都不知道有个FORTRAN。

弗朗西斯总共雇佣了120个人，这一顿折腾，花掉了一大笔预算。足足花了一年时间，才整理出最终的统计结果。在1955年对媒体公布，如果采用观察对照区的数据，那么可以认为疫苗预防瘫痪性脊髓灰质炎的有效率为60%～80%，预防I型脊髓灰质炎的有效率为60%，预防II型和III型脊髓灰质炎的有效率为70%～80%。

索尔克最后，没有注册专利，他研发的疫苗成了全人类的财富。这一点倒是非常的了不起。这也就意味着各大药厂是可以开足马力生产索尔克疫苗的。他也希望大家都能接种脊髓灰质炎的疫苗。

但是，就在1955年，索尔克遭到严重打击，加州伯克利的卡特实验室生产的一批疫苗出现了质量问题。有不少接种的孩子手臂出现了瘫痪，因为小儿麻痹症通常是在腿上出毛病，手臂上出毛病比较少见。因此引起大家的警惕，很快就发现，他们在几天前都接受过脊髓灰质炎的疫苗接种。最终，受害者包括79个儿童、还有105位家庭成员也被孩子传染了，还有20位与孩子接触过的人。大部分受害者出现严重的瘫痪，11人死亡。卡特公司后来向脊髓灰质炎受害者及其家庭支付了数百万美元的赔偿金。

但是，恶果已经造成，很多家长不再相信索尔克的疫苗，接种率大大下降，以至于芝加哥再次爆发了疫情。索尔克当时的心情是极端沮丧，他没想到是这个结果。大家把期待的目光转向了另外一个疫苗研究者沙宾。

沙宾研发的是活疫苗，一代一代筛选，目标就是寻找能在人体消化系统之中稳定繁殖的病毒菌株。但是不能伤害人的神经系统。而且经过粪便排出以后，不能出现有害的变化。沙宾想借用这种方式逐渐实现群体免疫。

沙宾的活疫苗不是用打针的方式接种的，而是做成药丸吃下去。这一点和自然感染是一致的，而且也比打针方便。活疫苗只要吃一颗药丸就管用一辈子，因为活病毒会自己在体内增殖，保证能激发出足够浓度的抗体。1954年冬，在俄亥俄州的一所联邦监狱里，沙宾在30个成年犯人身上试验了自己培育出来的疫苗，大家的体内都产生了3种脊髓灰质炎病毒株的抗体，无人得病，看来是安全的。

但是，美国已经搞了一次大规模的接种实验，美国再凑出那么多人，恐怕也挺难的。这时候刚好苏联派人到美国学习索尔克的疫苗技术，毕竟索尔克不要专利费啊。沙宾眼睛一亮，马上把苏联人请来了。他强力推介自己的减毒疫苗技术。苏联人很感兴趣，沙宾是波兰移民，他太了解俄国人怎么想了，他马上去了一趟列宁格勒。很快，他就和苏联的丘马科夫建立了友谊，也不知道这二位怎么就那么投缘，丘马科夫不会说英语，沙宾的俄语磕磕巴巴的，天知道他们是怎么交流的。

1959年，苏联开始做测试，苏联人执行能力超强，让家长把孩子领来吃药，一个个都来了。旁边统计人员记录的清清楚楚一丝不苟。苏联人完全没有设立对照组的意思，没有安慰剂，也没有空白组。最后，苏联人认为，沙宾的减毒疫苗效果超过索尔克的灭活疫苗。他们打算在全国推广，覆盖7700万人。苏联执行起来倒是雷厉风行。

当时，我国的顾方舟在云南也开始了艰难的减毒疫苗的研发工作。1959年，顾方舟到苏联去考察，刚好他们在做实验，顾方舟他们根据先掌握的情况进行对比，发现还是减毒疫苗更适合我国的国情，起码吃药比打针方便，而且吃一次就管用。成本也低，所以，我国最后走的也是和苏联一样的减毒疫苗的路子。在北京做了2000人的测试。没发现太多的问题，然后再全国11个城市展开了大规模测试，人数达到500万，没办法，我国人多啊。1962年，免疫糖丸研发成功，不但孩子喜欢吃，保存时间还更长，一举两得。1965年开始，就逐渐的推广，脊髓灰质炎的发病人数急剧下降，从每年4万人的级别，下降到了几百人的级别。别忘了，期间还伴随着人口的急剧膨胀，从6亿人长到了10亿。

美国人一看，沙宾的疫苗效果更好嘛，为什么苏联人能享受，我们美国人就享受不到呢？赶快做实验，争取在美国上市。沙宾的疫苗也开始了在美国的测试，减毒疫苗不用打针，吃药丸或者是喝药水都行，孩子们也乐得接受。后来沙宾的减毒疫苗就成了主流，索尔克的疫苗倒成了小众产品。

到了80年代，美国一年也就十几个孩子得脊髓灰质炎，过去动辄几万人患病的情况一去不复返了。不过，最终阻碍把脊髓灰质炎消灭的，恰恰是沙宾疫苗本身。别忘了，沙宾的疫苗是减毒疫苗，老虎不发威，你当它是hello-kity啊。当遇上某些抵抗力特别弱的孩子，萨宾疫苗反而会让他们得上脊髓灰质炎。所以，美国人又一次把索尔克的灭活疫苗想起来啦，索尔克的疫苗实现了翻盘。不过，这二位是没机会看到了。

1993年沙宾去世了，享年86岁，1995年，索尔克去世，享年81岁。对他们来讲，谁赢谁输不重要了。脊髓灰质炎本身也已经快要灭亡了。2019年，顾方舟去世，他为消灭脊髓灰质炎奋斗了44年。截至2018年，全球也仅仅有33名脊髓灰质炎的病例报告。我想我们一定能看到脊髓灰质炎被彻底消灭的那一天，这一天不会远了。