09 | 强强联合控血压

你好，我是首都医科大学附属北京友谊医院主任药师余俊先，欢迎来到医身学堂的高血压用药课程。

前面的课程，我已经分门别类地给你介绍了高血压的代表性一线药物。我们知道了每一类药物的优势，以及知晓了它们可能带来的副作用。

但是用药就像盲人摸象，我们摸到了头和尾，也抓住了四肢，如何精确组装，划分为整，合理地搭配用药模型，让降压效果更接近完美呢？

经常会遇到这样的情况，很多人发现高血压，往往认为并不严重，甚至会认为多服一种药就多增加了药物的副作用。他们往往会提出这样的要求：“是不是能只用一种降压药，或者换好一点的药试试，能不用两种或者更多种药就不用？”

1、突破单药劣势，多药联合优势凸显

事实上，高血压人群的单药治疗控制率较低，单一用药只能阻断一个机制，很难达到降压效果，而且增加剂量疗效增加不明显，副作用却明显增加。多数患者可能需要2种或2种以上的降压药物，才能控制血压达标，需联合治疗的患者占高血压人群的2/3。

因此，探讨最佳的联合降压方案，也是近年来高血压临床实验关注的一个热点。

• 两种以上药物降压机制不同，常常能起到取长补短，作用互补或协同，降压疗效增强等作用；

• 两药合用剂量都偏小，减少单药大剂量带来的不良反应；

• 患者耐受和依从性好；

• 血压达标率提高。

这些都是联合用药的优点，概括来说就是，联合用药的目的是增加疗效，减少副作用的发生。高血压患者采取联合用药，全面降压效果更显著。

你可能会问：“好处这么多，我怎么知道联合用药和单一用药对我个人而言，到底哪个好？” 回答你这个疑问之前，我们先来看看，什么情况下、哪些人群是联合用药的适用范围。

• 一般用单药效果不好的情况下，可以考虑联合用药，或者单纯增加一种药物的剂量患者不耐受，容易发生不良反应的时候，也可以考虑联合用药；

• 对于中、重度高血压患者，一般也推荐联合用药；甚至对于一级的高血压患者，伴有心脑血管疾病时，也考虑联合用药，目的是增加降压效果，减少药物不良反应；

当然，对于血压难以控制，血压总降不下来，顽固性的高血压或者难治性的高血压，都是在适用人群范围内的。

这里有两个名词：“顽固性高血压”和“难治性高血压”，你可能比较陌生，我们先来认识一下。

最初，这两个称呼在降压治疗抵抗患者中可以互换。然而，2008年美国心脏病协会发布了一项科学声明，对难治性高血压作出了统一的定义。自此，对顽固性高血压的定义也日渐提上议程。

一般使用包括1种利尿剂在内的 ≥３种降压药物治疗，且已达可耐受的最大剂量，血压仍难控制（＞140/90 mmHg）的情况，我们称之为难治性高血压。

一般多见于高龄、肥胖、有糖尿病、有肾脏疾病的患者。这部分高血压患者约占规范治疗的患者的10%。

过度的液体潴留是难治性高血压最主要的原因。这一病理生理学机制，可以通过强化利尿剂治疗，使服用多种降压药物的患者血压达标来验证。

问你一个问题，血压总降不下来，就是难治性高血压吗？

首先我们得排除“假性难治性高血压”，才能辨别出“真性难治性高血压”。主要排除以下几点：

• 测血压方法不当

比如测量时姿势不正确、袖带大小不合适等。

• 药物因素

比如服药不规律，没有按照医嘱规定的剂量、次数服药；降压药物选择不合适如剂量偏低，或者联合用药方案不合理；服用有升压作用的药物，如口服避孕药、糖皮质激素等。

• 生活方式不健康，或者没有控制其他风险因素

比如高盐饮食、肥胖、吸烟、重度饮酒、高脂血症、长期心理压力过大、失眠等。

• 有其他可能导致血压升高的情况

比如肾功能异常；长期慢性疼痛；焦虑、抑郁等心理疾病没有得到良好控制等。

如果排除了以上原因，而且是在规范治疗的基础上，血压还是控制不好，才可以诊断难治性高血压。

当然，这时候不要轻易对自己的治疗丧失信心。可以到专门的高血压专科门诊治疗，调整用药方案，并且严格按照医生的嘱咐服药。

难治性高血压在用3种标准降压药，即ACEI抑制剂或ARB拮抗剂、钙拮抗剂和噻嗪类利尿剂，仍降压失败后，在很大程度上要依赖于强化利尿剂治疗，联合应用长效噻嗪类利尿剂和螺内酯，可以大大增强降压效果。

已有研究证实，螺内酯作为第4种降压药，对难治性高血压治疗有效，氯噻嗪在降压效果方面优于氢氯噻嗪。

有研究发现，单用氢氯噻嗪治疗难治性高血压，患者常存在过度液体潴留，使用氯噻嗪和螺内酯后，潜在性的液体潴留随着血压的明显改善，得到了缓解。

了解了难治性高血压，我们再来了解什么是“顽固性高血压”。

“顽固性高血压”目前没有标准的定义。最近提议的定义，是使用5种及以上，包括1种长效噻嗪类利尿剂，和1种MRA在内的降压药物，仍降压治疗失败（＞140/90 mmHg）。

对于顽固性高血压患者降压治疗失败的原因，目前仍知之较少，但普遍认为交感神经活性增强是一个重要原因。

遗憾的是，目前还没有发现很好的治疗顽固性高血压的方法，这类患者用所有常用降压药后均治疗失败，包括一种长效噻嗪类利尿剂和MRA在内的强化利尿剂。

2、强强联手，寻找降压搭配最优解

说了这么多，具体哪些降压药物可以联合使用，获得作用最大化呢？

• CCB联用β-受体拮抗剂

CCB有舒张外周血管作用，可逆转β-受体拮抗剂的外周缩血管作用，降压作用确切，而β-受体阻滞剂能减慢心率，降低心肌耗氧量，并能消除前者引起的反射性交感神经兴奋。

二者联用，不仅降压效果显著，还减少了相应的不良反应，尤其在减少新发糖尿病及周围血管病方面，明显优于β-受体拮抗剂联用利尿剂，是高血压伴冠心病患者的最佳联用方案。

需要注意的是，非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（维拉帕米、地尔硫卓）联用β-受体拮抗剂，能引起窦房结、房室结抑制，可能导致猝死及房室传导阻滞，降低心功能，因此在临床上是禁止联用的。

• CCB联用ACEI或ARB

这是目前临床最广泛的联用方案。钙离子拮抗剂联用ACEI或ARB ，在控制血压还有逆转左心室肥厚和重构、抗动脉粥样硬化、保护血管内皮功能、减少蛋白尿等方面，均具有优势。

• ACEI联用ARB

两者均可抑制肾素和血管紧张素Ⅱ，更适合于高肾素性及高交感活性的高血压患者，和在肾脏疾病有大量蛋白尿及心力衰竭的高危患者。

美国FDA指出，对大量蛋白尿的高血压患者，ACEI联用ARB的治疗优于单独使用ACEI或ARB。2005年欧洲心衰指南指出，ACEI联用ARB可用于那些不能使用β-受体拮抗剂的患者。

• ACEI或ARB联用利尿剂

长期大量服用利尿剂能使肾素活性增高，继而使血管紧张素Ⅱ及醛固酮浓度升高，不利于降压。

ACEI、ARB可以部分拮抗由利尿剂导致的血容量下降、小血管收缩和醛固酮分泌增加及其引起的低血钾，因此二者联用可以使降压效果增强。

• β-受体拮抗剂联用利尿剂

利尿剂降低血容量，促进肾素分泌，增加交感活性，合用β-受体拮抗剂可拮抗这一效应；同时缩小血容量，也能够进一步增加β-受体拮抗剂的降压作用，在降压机制上是合理的。

但是，由于利尿剂和β-受体拮抗剂均能增加糖代谢、脂代谢的异常，从而增加心脑血管发生卒中的风险，因此，在2007年，ESC/ESH高血压指南及英国NICE指南中，均不推荐β-受体拮抗剂联用利尿剂在高血压中的治疗，特别是对于有代谢综合症的患者。

• 排钾和保钾利尿剂联用

目前临床常用的利尿剂抗高血压药，大概分为保钾利尿剂（阿米洛利、螺内酯和氨苯蝶啶，和排钾利尿剂（氢氯噻嗪、吲达帕胺）。两种利尿剂联合应用的优点，在于前者能够纠正后者对肾脏的利钠排钾作用，而减少低血钾的发生，从而增强降低血压的作用。

• ACEI或ARB联用β-受体拮抗剂

β-受体阻滞剂作用机理可能与抑制肾素分泌有关，使血管紧张素原转化为血管紧张素 Ⅰ 减少，从而间接使血管紧张素Ⅱ减少。由于造成血管紧张素I作用底物减少，β-受体阻滞剂可能抵消血管紧张素I的降压作用。

因此在2007年，ESC/ ESH高血压指南中，不推荐两者联用。但有文献报道，二者合用于心力衰竭的患者，病死率能明显减少。

降压药物联合使用是只有好处没有坏处吗？答案当然是否定的，联合用药对心、脑、肾、血管，都会产生或多或少的不利影响。我们应该在简化治疗方法，尽可能降低费用的基础上，减少或抵消不良反应，而谨遵医嘱是我们时刻要牢记的。

这一讲我们先讲到这里，感谢你的聆听，我们下一讲再见。