26 循证医学：请拿出证据来！

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上一次我们讲了现代原创新药的研发到底是怎么干出来的。一种办法就是像青蒿素那样海选，一种是像伊马替尼那样针对靶点做理性设计。

当然啦，针对靶点设计药物当然是一种理想的办法。但是，不是每次都你能有这么好的运气的。慢性粒细胞白血病毕竟是一个非常单纯的病，就是基因上搭错了筋导致的。这个致病原因早就被找出来了。这就为伊马替尼的研发节省了不少的时间。要知道时间就是金钱，省时间就是省钱。即便如此，伊马替尼的药价还是贵的要死，所以瑞士诺华公司没少挨骂。

有时候，药价贵也不能完全怪药厂。FDA苛刻的临床试验要求也是一大原因。当然，我们知道FDA也是为了严把质量关，因此才会坚持要做随机双盲大样本对照试验，而且要做好几期。每次花费的时间都是旷日持久。

对照试验

那么还有没有快点的办法呢？目前来讲，还真没有。随机双盲大样本对照实验是大家公认的金标准。这个金标准也不是一天炼成的，这种思维观念的建立其实历史很长。

要是一直追寻下去，对对照实验的思想能一直追到中世纪，追到伊斯兰世界首屈一指的医生阿维森纳。当时阿维森纳为了验证他自己的理论，特地养了两只小羊。这两只羊的肥瘦差不多，喂养方式也是一样的。

阿维森纳把这两只羊分开饲养，一个还生活在原来的羊圈里。另一个弄去跟狼做邻居，虽然隔着个笼子，但是小羊还是吓得不轻，天天看着对面的大灰狼张牙舞爪的。渐渐的就得了抑郁症，搁谁谁抑郁！小羊日渐消瘦，最后是一命呜呼了。

那么阿维森纳想说明什么问题呢？那就是环境对生命的影响有多大。阿维森纳强调了实验对象的可比性。要是换了某些医学理论，千人千方，每个人体质不同，是不能对比的，那么像阿维森纳这种对比实验就没有任何意义。

显然，阿维森纳不认为人与人不能做对照。对照的意义就在于剔除那些不相干的因素，阿维森纳在想尽办法剔除各种干扰因素。

比阿维森纳晚了30年，在中国宋代的《本草图经》里面也描述了一个实验。两个人，一个人嘴里叼着一根党参，另一个人啥也不叼。跑上三五里路，必定是没叼着党参的那个家伙气喘吁吁。叼着党参的那位一定 脸不红气不喘。你别说，这段描述到是有点对照的意思。但是，这并不是一个实验，而是作者的一个想象和揣测。君子动口不动手嘛，更不能动脚。这个设想应该是停留在了纸面上。

当然，不管怎么说，产生对照思想并不难，但是不管是阿维森纳还是宋代的《本草图经》，样本量都小的可怜。即便是做了对照试验，误差还是很大的。他们显然不知道什么叫大样本。这种对照的思想也没有作为一种通用的方法流传开来，因此只是昙花一现罢了。一直到600年之后，这种对照的思想才被英国的医生林德再一次发现。

林德医生研究对付坏血病的方法，我们以前讲到过。他把12个差不多状况的病人分成了6组，每一组2人。林德已经是尽量扩大参与的人数，起码他已经有了这方面的意识。他的研究为后来发现维生素C奠定了基础。而且这也是人类第一次人体对照试验。

后来苏格兰的军医亚历山大·汉密尔顿搞了一次规模比较大的对照试验来研究放血疗法。他把366名患病的士兵平均分成3组，3组的病人病情严重程度大差不差，所接受的治疗也基本一样，这确保了这几组人之间是具有可比性的。唯一不同是两组病人不放血，一组病人接受传统的放血疗法。结果，不放血的两组分别有2和4个病人死亡，而放血组死亡达35人。之间的差异是明摆着的，具有显著意义！这是人类第一个大型的对照试验，它所出示的数据和事实的可靠性胜于一切理论推演和经典记录。

再过10年，法国路易发表了用同样方法进行的临床观察结论，这个实验可不简单，历7年，对近2000名病人进行了观察，进一步证实放血疗法明显增加病人死亡率。

到这时候，有了这么充足的证据，西方医学才宣判了最悠久最博大精深的放血疗法的死刑。这可不是世界范围内，各种传统医学不包括在内。你要去翻中文医学的资料，你就会发现到现在还有人在研究用放血疗法治月经不调呢。

结缘统计学

随着研究人群的扩大，要不然怎么叫做大样本呢？统计学的介入显得尤为重要。统计学可不是简单的数人头这么小儿科。南丁格尔就在统计学上就有独特的贡献。我们前面讲到过，她创造了一种叫做“玫瑰图”的统计图表。

我们也提到过约翰·斯诺医生，他建议维多利亚女王生孩子的时候用麻醉术来减少痛苦。这位斯诺医生即便是放到世界上，也算得上是一位伟大的医生。因为他发现了霍乱是如何传播的，拯救了无数人的生命。他依靠的就是统计学的方法。

霍乱在全世界有过7次大流行，1817年开始，第一次霍乱大流行在孟加拉爆发，主要局限在亚洲。1826年，第二次霍乱大流行，很快就席卷了全球。1839~1856年世界范围内爆发了第三次霍乱大流行，也在全世界范围内广泛传播，欧洲各大城市基本都中招了。最早的源头是孟加拉，当时这也是印度殖民地的一部分。恒河就是从孟加拉入海的，当地的状况，你懂的。

霍乱袭击了伦敦城。当时这种神秘的病症根本就找不到病因。人染上霍乱以后，就开始上吐下泻，浑身变成吓人的灰色，很快就死了，一般不超过48小时。1853年就开始在伦敦肆虐，到了冬天，瘟疫似乎过去了，哪知道第二年，1854年的秋天，霍乱又一次卷土重来，就连埋葬死者也都来不及，尸体只能停在家里，堆上洋葱掩盖尸体的腐臭。

伦敦的宽街附近疫情最严重，10天之内死掉了500人。当时英国的公共卫生部门认为是瘴气所致。伦敦的空气太差了，臭气熏天混合着呛人的雾霾。当然，也有人提出异议，比如怀特黑德神父就认为问题出在水源上。但是当时各种声音都有，一时间也找不到具体的原因。

于此同时，霍乱的流行引起了一位医生的注意。他叫约翰·斯诺，他开始在宽街附近走街串巷的打听各种情况。当然他也得到了怀特黑德神父的帮助。神父对此地可是了如指掌。他觉得问题是出在水源上。斯诺医生这一次采用了一个新的统计方式，他用笔在伦敦地图上把出现过霍乱病人的门牌号码都给标记出来了。然后把所有的水井和水泵也在地图上标了出来。他发现宽街上那些得了霍乱的人都分布在一口水井的周围。人总是要喝水的，他们会去哪儿打水呢？当然是离得近的水井嘛。

斯诺医生挨家挨户的走访，果然，霍乱病人都曾经喝过宽街那口井里的水。但是也有例外，比如说附近的一个啤酒厂就没人得霍乱，另外一家工厂也没有人得病。但是伦敦城北却有一个老太太和他的侄女因为霍乱而死。这究竟是怎么回事儿呢？仔细调查发现了原因，啤酒厂是因为大家都直接喝啤酒了，厂里允许。他们不喝井水。啤酒在酿造发酵过程之中已经把霍乱弧菌都杀死了。

另一家工厂是因为厂里有水井，因此也没人去喝宽街那口井的水。那么伦敦城北的那个老太太是怎么回事儿呢？他原来家住宽街，喜欢喝这口井里的甜水。后来搬走了，但是他儿子每天打两桶水专门给老太太送去。这不是倒霉催的嘛！

看来，宽街这口井就是罪魁祸首。主管部门将信将疑的把这口井给封上了。

斯诺在病人的地理分布和环境之中的水源分布之间建立起了相关关系。当这口井被封闭以后，这几条街就再也没有新的霍乱病人增加。这下，水源和霍乱之间的关系就彻底石锤，变成了因果关系。要建立一个因果关系是非常难的。

所以，约翰.斯诺的霍乱研究被视为临床流行病学的真正开端，他的地图标记法是空间统计学的源头，而临床流行病学是循证医学的基础。

自愈

循证医学其实也是一点一滴的发展起来的。很多人都做了贡献。不过，大家还是愿意把科克伦看作是循证医学的创始人之一。为什么科克伦能够获得这么高的评价呢？还得从他的经历说起。

科克伦出生在苏格兰，二战期间，他参加了皇家医疗队，去了希腊的前线。1941年5月份，德国出动空降兵奇袭克里特岛。科克伦在这次战役之中成了德国人的俘虏。被关在了萨洛尼卡的战俘营里。

在这个战俘营里，科克伦是唯一的一名医生。面对着着两万多战俘，他根本就做不了什么。当时战俘营里爆发了白喉。科克伦手里根本没有什么治病用的药品。他只能干瞪眼看着。他预计，这场白喉的大流行，起码要死掉好几百人。

但是，令科克伦震惊的是，最后只死掉了4个人。其中3个还是因为枪伤而死。按理说科克伦应该高兴才对啊。但是科克伦简直是毛骨悚然。他对自己学习多年的医学产生了深深的怀疑。天哪！人体有如此强大的自愈能力。那么以前那些医疗行为，到底真的是医生的治疗发挥了作用，还是说是病人自己病好了呢？自己过去到底在干什么？

这是人类第一次对医疗的有效性产生了怀疑。

如何分辨是医疗的效果，还是患者自愈呢？这的确是个很要命的问题。不经过对照测试，你是无法分辨的。这就是对照测试的重要性。

安慰剂效应

当时，科克伦并不知道有随机对照实验这回事儿，可见当时的医学范式，其实跟古代差别并不大，无外乎是手段先进了一些，但是看病还是要靠医生个人的经验来进行判断，选择治疗方法也是依靠医生个人的经验。别说那年头，即便是现在，这似乎也是天经地义的，电视里某些养生节目请的专家无一不是道骨仙风鹤发童颜。为什么，人们印象里，有经验的大夫岁数不会小嘛，神医就应该长这样。

扯远了，我们继续讲科克伦，他的故事还没完呢。科克伦是战俘啊，他们后来被德国人挪到了德国萨克森州境内的埃尔斯特霍斯特。这里条件比在希腊的时候要好一些。起码生科病的战俘可以集中居住，这样可以避免传染。

科克伦在埃尔斯特霍斯特还是当医生，当时在战俘营里又开始流行结核病。科克伦也非常的头疼，因为当时治疗结核病的办法有很多，科克伦不知道哪一种治疗方法才是真正有效的。因为前一阵子在希腊战俘营的经历，他甚至怀疑，是不是治疗行为反而缩短了病人的生命。

战俘营嘛，条件总是很差，有一段经历也让科克伦刻骨铭心。一个垂死的苏联战俘因为胸口疼得要命而嚎叫不止。科克伦拿过听诊器听了一下，发现这个苏联战俘有严重的胸膜摩擦音，很可能是因为干性胸膜炎，脏层胸膜和壁层胸膜之间有炎症渗出，随着呼吸，就像两块砂纸一般互相摩擦。这就是疼痛和摩擦音的原因。

科克伦听不懂俄语，不知道这个苏联人在喊叫什么。战俘营里也没有镇痛药，总不能干瞪眼傻坐着吧。出于医生的本能，他坐到病床上，把痛苦的病人象孩子一样紧紧抱在怀里。奇怪的是，病人安静下来，好像不那么疼了！几个小时后，病人在科克伦的怀里平静地死去。

医生的关怀是最好的安慰剂。这就是所谓的“安慰剂效应”。我们没想到，安慰剂效应居然可以如此强大。也就是说，一个治疗方法真的有用吗？你只看病人的反应是远远不够的。很可能一个完全无效的疗法也能起到安慰病人的作用，使得病人看起来好多了。

所以说，安慰剂效应就是阻碍我们发现真正有效措施的一层迷雾。

华人的贡献

怎么对付安慰剂效应呢？办法还是有的。

当美国东部从马萨诸塞州到佛罗里达州的一共25家退伍军人医院要合作进行一个大型癌症临床试验，目标是搞清楚几种癌症化疗药物在白血病和霍金森瘤上的疗效。当然，更专业的说法是“大规模多中心临床试验”，请一个统计学家进行统计设计，以确保试验的客观性就变得很有必要。

这个试验小组找到一位专业的生物统计学家，他叫李景均。为什么选了这个人呢？这个人名气大，他写的那本《群体遗传学导论》里面充斥着医生们看不懂的高等数学。

李景均是一位华人。上世纪30年代在金陵大学农学院读书，后来去了康奈尔大学留学。抗战时期回到了中国国内。他在在生物统计学和群体遗传学方面有杰出的成就。他1948年出版了那本《群体遗传学导论》，是北京大学出版社出版的，在生物学界有着非常大的影响。再到后来，因为学术意见跟领导相左，他不同意当时从苏联传过来的李森科的理论，最后不得已，再一次远走美国。

他从罗湖桥来到了香港，在香港停留期间是没有任何身份的，一家人成了黑户，最后还是1944年的诺贝尔生理学与医学奖得主穆勒帮了他的大忙。

还记得这个穆勒吧，我在讲《物种起源》系列的时候，提到过这个人。他满怀社会主义理想去了苏联，在李森科作乱的年代跑出来了。这个人还是真不错，关键时刻帮了李景均一把。

要不是穆勒，他还拿不到去美国的签证，全靠穆勒面子大。到了美国，也是穆勒帮忙让李景均获得了匹兹堡大学公共卫生学院的教职。穆勒这个人还真够意思。

李景均以统计学家的身份参与了癌症化疗药物研究。作为团队的生物统计主管，李景均负责了试验的统计设计工作，这项工作的一个重要内容是随机化，即每个病人一个编号，之后按照编号给药，医生自己也不知道自己的病人究竟是吃的实验药物还是吃的安慰剂。

这种安排让很多医生火冒三丈，他们觉得自己被伤害了，自己居然没权知道给病人吃了什么？在这些医生们看来，这是荒谬的，不道德的，是完全不能接受的。

所以，李景均承受的压力也是很大的。但是双盲是对付安慰剂效应最好的办法。不这样做，你就没办法知道这个药物是不是真的有效果。美国国立卫生研究院的领导倒是听懂了李景均为什么要这么做。

在试验设计的会议上，李景均遭到了医生们的炮轰，好在国立卫生研究院的领导力挺李景均。国立卫生研究院的人说了，如果不能按照随机和双盲的方法，他们将拒绝为这项研究提供经费。出钱的才是爷，惹不起啊。最后这帮子医生才老老实实的照做了。

李景均特别重视了两个原则，那就是“随机分组”和“双盲测试”。虽然最早的双盲测试是英国的希尔在验证链霉素的药效的时候搞出来的。但是李景均对推广随机和双盲是做了很大贡献的。

英国的希尔最早开始做双盲测试是因为链霉素的样品太少了。链霉素是从美国进口的，对治疗结核病有特效。但是总共只有50克，而且这东西刚刚研发出来，比金子都贵，如何最大限度的进行测试，而不浪费这些药。这就是希尔要头疼的问题，最后他设计出了随机双盲的测试方法。

结核病人进入实验中心以后，会领到一个信封，里面写着患者到底是分配到C组还是S组。患者当然是不知道这代表什么含义。其实S组才治疗组，C组是对照组。两组人生活的房间不一样，互相是不能串门的。否则一组吃药，一组不吃，很容易露馅儿。最后的测试结果是S组对比C组，效果很显著，链霉素的有效的。

逐渐，随机对照试验就确立了自己的江湖地位。如今已经成了大家公认的金标准了。随机对照试验的测试规范是非常复杂，也非常严格的。反正越是严格，名词就越长，限定语就越多。大样本要加上，双盲要加上。实在太麻烦了，大家都用简称RCT，还是简称省事儿。

万里长征第一步

其实循证医学的建立还有一个历史背景。英国在战后建立了国家医疗服务NHS，这在发达国家之中是第一个。而且英国人喊出了一个颇为“共产主义”的口号，叫“治疗全部免费”，英国人对此还是蛮自豪的。2012年伦敦奥运会开幕式上，600多位医护工作者摆出流光溢彩的"NHS"(国家医疗服务)字母，引来全场欢呼。我当时还不太懂，怎么一群医生护士上来又蹦又跳的，原来是这么回事儿。好多欧洲国家也是有样学样，国家把医疗给包下来了。

但是真正的免费是不可能的，羊毛出在猪身上，最后由狗来买单。饶了一大圈，最后还是全体老百姓花钱。这钱如何花，如何才能花到刀刃上，就成了个大问题了。

所以，科克伦提出了一个新口号，“有效的医疗全部免费”。言下之意是很多医疗是无效的，这种无效的医疗怎么能让全体老百姓来买单呢？这不是拿真金白银打水漂吗？不管是全民医保还是商业保险，谁也不愿吃吃这个亏啊？所以有效性就变得很重要。

可是，有效性并不是你空口白牙就能说有效的。真的有效吗？请拿出证据来。

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