24 反应停事件：不监管哪来公信力？

上一次我们讲到了有关工业污染引发的大规模的健康问题。战后的日本经历了几个时期，从1945年日本战败到1955年基本是战后恢复时期。那时候主要是占领军说了算，麦克阿瑟基本上就是太上皇嘛。从1955年到1973年，是日本经济的高速发展时期。从1973年到1985年是过渡时期，1985年以后，日本就进入成熟期了。

水俣病恰好就是在战后恢复期的末段和高速发展期出现的。时间上讲，不是偶然的，跟那个时代紧密相关。不仅仅是日本，美国历史上也曾经有过类似的现象。在经济高速发展时期，各种问题层出不穷。外边看光鲜亮丽，经济上交出了一份耀眼的成绩单，可以说是黄金时代，可惜内部问题太多。各种矛盾凸显。里边根本不能看，所以叫“镀金时代”。所以马克·吐温管那个时代叫做“镀金时代”，一个“强盗大亨”的时代。

FDA的来历

⁠1那个时代的商业竞争可以说是非常的激烈，甚至有点野蛮。那帮商人几乎没有什么底线，造假成风。就连吃进嘴里的东西也不例外。

比如说，糖水加上一点褐色的色素，就做成了“蜂蜜”。还有各种掺假的“草莓酱”“巧克力”，甚至还有掺进粘土或石膏的“面粉”。1854年，仅仅纽约附近就有大约1.5万头牛是用泔水当饲料的，这种牛产下的牛奶叫做“泔水奶”，每年都导致几千孩子死亡。

当时的欧洲也好不到哪里去，市场上出售的牛奶大部分都是掺过水的，这水也不是什么干净水，谁还管水干净不干净，就是污水也照掺不误。当时牛奶恶劣的质量甚至倒逼母乳喂养率的上升。

当时的报纸评论员甚至也说过，孩子们喝泔水奶，成年人喝泔水酒。谁也逃不掉。由此可见，美国当年食品安全也是个大问题。

19世纪末，出版了一本小说叫做《屠宰场》。描写了一个立陶宛家庭来到美国寻找“美国梦”。他们到了芝加哥的屠宰场打工。在这个当时这个弱肉强食的社会，这个立陶宛的移民家庭可以说是非常的悲惨，可以说是快要家破人亡了。

这本书里描写了当时芝加哥屠宰场的很多细节。据说当时的西奥多·罗斯福总统一边吃早餐一边看这本书。看到其中对屠宰场的描述，他大叫一声，恶心的连刚吃的香肠都吐掉了，他把整盘早餐扔出了窗外。可见当时美国的食品安全已经恶化到了什么程度。这本书的具体描写我就不说了，以免大家不舒服。

老罗斯福总统是美国进入20世纪后上台的第一位总统。进入20世纪的美国也在酝酿着改变。从1890年到1920年的这30年被称为“进步时代”。美国经历了一场深刻的改变。最重要的三位领导人是老罗斯福、塔夫脱和伍德罗威尔逊。开头的就是老罗斯福。

老罗斯福把这本书的作者请到白宫，仔细询问书里写的到底有多少是真的。然后派人暗中调查。结果走漏了风声，工厂连夜大扫除，即便如此，检查人员进入工厂的时候，还是被工厂里令人作呕的状况给震惊了。

也许，正是这件事儿，促使总统支持食品药品监管立法。在各方的呼声与压力下，1906年6月30日，国会通过首部《食品与药品法》，西奥多.罗斯福总统签字批准。不能在搞什么小政府大社会了，该管的事儿，政府就应该责无旁贷的管起来。

在这个过程之中起到重要推动作用的，就是当时农业部的首席科学家，他叫威利。1906年通过的《食品与药品法》也被称为“威利法案”。别看这部法律不厚，仅有13条。但是这是对食品和药品监管的开端。所以1906年也就成了美国食品药品管理局的诞生的年份。食品药品管理局的简称就是“FDA”。

不过当时FDA还不叫这个名字。它的前身就是农业部下属的化学局。首席化学家就是威利。是他开始对食品添加物进行调查，开始对市场上的食品进行调查。他到处发表演讲，呼吁建立食品的质量标准，他还做了大量的实验室研究，甚至动员志愿者做化学防腐剂的毒性实验，完成了一系列报告，详细描述了食品造假的各种手段。

威利法案的通过使得化学局有了监管权。但是当时对于药品的监管仅限于标签。19世纪是“假药的黄金时代”。当时市面上销售的很多药品配方都是不公开的，医生和使用者都不知道这些“药品”里边到底有啥东西。这都是祖传秘方，一般人不告诉。

但是，商人为这些药申请了专利，再加上当时不禁止药品做广告，报纸上经常出现大幅的药品广告，比如某地某人吃了大力丸，然后就能刀枪不入，腰也不酸了背也不疼了，吃嘛儿嘛儿香……，反正就是靠包装和宣传推销假药，就跟现在某些保健品差不多的架势。

所以当时监管的重点“祖传秘方”。如果你在包装上老老实实把成分和含量写出来了，那么就没事了。法律并没有规定上市前的审批程序，不需要审批。所以，当时的监管措施不是针对夸大疗效的，所以这就存在不少的漏洞。1911年，最高法院判决，威利法案不适用于错误的疗效声明。也就是说，即便是药品宣称的成分和治效对不上茬。不符合美国药典，也不需要负任何责任。

显然，最高法院的这个判决和政府监管的初衷是不一致的。威利法案其实是不够用的。政府内部的改革也势在必行。农业部化学局分管食品和药品的部门独立出来了。1927年成立了“食品、药品和杀虫剂组织”。3年以后的1930年，这个机构被改成了食品药品监督管理局。到这儿时候，FDA这个名字才正式出现。不过这个时候，FDA还是隶属于农业部的。

FDA在当时面临的一个任务就是修改法律，而且也得到了小罗斯福总统的支持。在20世纪30年代，消费者权益保护组织开始崭露头角。这股新兴的力量对政府有很大的影响力。揭黑记者、FDA官员，关心消费者的国会议员以及律师开始了长达５年的立法斗争。

消费者权益组织当时注意到了一些事情，比如放射性制剂被到处滥用。镭元素具有放射性，而且会激发其他物质发出荧光。在硫化锌荧光粉里面掺杂一点镭元素，就能造出夜里发光的荧光粉。在手表指针上涂上荧光粉，就能在夜里看清楚现在几点。当时给手表指针涂银光粉的都是一些女工。她们用细细的毛笔去涂荧光粉。时不时就需要把笔尖放进嘴里舔一下，防止笔尖开叉。就这样她们摄入了大量的镭元素。导致口腔癌的发病率极高。

当时很多人把镭元素当做灵丹妙药，几乎是包治百病。一般人哪里搞得懂，甚至推出了针对以运动员的含有镭元素的饮料。镭元素对于人体是没有用的，但是镭元素的化学性质跟钙元素接近。哪里长骨头，镭元素就会聚集在那里。偏巧下巴颏的骨头是全身长得最快的，于是下颌骨就聚集了大量的镭元素。造成了癌变。好多人下巴颏不得不切掉。那基本上就是毁容了，即便如此也保不住性命。人死了好久，开棺验尸的时候，还能检测到强烈的放射性。毕竟镭元素还在里边。

镭元素的滥用是当时的一大社会问题。当时还有一些其他的问题，比如致盲的化妆品。对糖尿病无效的一些疗法。消费者权益组织开列了一个大清单。推动国会立法监管，但是国会一直通不过。直到1937年出现了“磺胺酏事件”，我们讲青霉素的那一集提到过这件事儿，主任药剂师瓦特金斯上法庭之前自杀了。正是这件事儿促使了国会通过了药品监管的法案。这都是拿人命换来的，大家都希望以后不要再付出这样高昂的代价了。

1938年6月1日，《食品、药品和化妆品法》经小罗斯福总统签字生效，从那时起，这部法律就为美国的药品生产和销售的基本框架。这部法律的通过是一个标志性事件。

从政府监管看，FDA的权威性大大增强。

监管范围扩大到化妆品和医疗器械，药品在上市前必须证明产品的安全性，禁止向食品中添加有毒物质，同时规定有毒物的安全允许量，可以进行工厂审核。

1906年，化学局仅有28名雇员，到了1938年，这部法律通过，FDA开始进入了快速发展期，30年代人员发展到200人，50年代达到3000人，现在快要到1万人了。

有这么多人盯着厂商。厂商当然也会做出改变，一开始药厂全都是化学家。你只要把药给造出来就行了。现在就不够用的，要聘请医生和其他学科的科学家。这就逼得药厂进行升级，要做各种药物的安全性实验，成本大大提高。大公司扛得住，小作坊就受不了了，纷纷被淘汰。现代化的制药业开始出现了。

青霉素的工业化生产可以算是一个标志，现代制药业进入了大发展的时期。原来一个新药能赚这么多钱啊？看来科技领域的投入是值得的，而且还能做到一本万利。于是各大药厂也就加大了对科研的投入。全世界范围内掀起了研发抗生素的热潮。

反应停事件

1953年，瑞士的ciba药厂在研究抗菌药的过程之中得到了一种新东西，这东西叫沙度利胺，是一种谷氨酸的衍生物。本来人家Ciba药厂是打算寻找抗菌药物，这个东西对细菌没有半点杀伤力。所以呢，也就放弃研发了。这家Ciba药厂也是现在著名的瑞士诺华公司的前身之一，诺华是好几家公司合并而来的。欧洲人再这方面也是蛮厉害的。

既然Ciba药厂对沙度利胺没兴趣，那么就由一家德国的公司格兰泰接手了。美国人搞定了青霉素的大规模生产。但是当时是不允许德国引进的，毕竟是战败国嘛。等到解禁以后，这家格兰泰获得了生产青霉素的许可，也就赚的盆满钵满。所以他们也盯着抗菌方面的产品。他们把沙度利胺和乙酰水杨酸、奎宁、维生素C等等药物混起来，当做是一种治疗呼吸道感染的药物往外卖。

但是，他们偶然发现，沙度利胺是一种具有中枢神经镇静作用的药物。能够显著改善孕妇的呕吐和失眠等等症状，这就是所谓的“抑制妊娠反应”。而且这个药不会成瘾。动物实验也没发现有任何毒性。只要你不是一下子吃进去二斤半，估计就不会有啥危险，想吃这东西自杀，那是想都别想。这比当时常用的苯巴比妥要强啊。

药厂当然看到了这种药的市场潜力，开始专门对沙度利胺开始研究。1957年10月，他们把沙度利胺作为抗妊娠反应的药物推向了欧洲市场。不久以后，就进军日本、澳大利亚、新西兰等等国家，砸全球46个国家都很畅销。准妈妈们一听说这东西没有副作用，当时就喜欢上了这玩意儿。

这种药再全世界注册了很多的商品名，中文就叫做“反应停”。一般是药片或者药水的方式出售。不需要医生开处方，这是非处方药。可见当时大家都对这个药太放心了，认为这东西不会对人产生伤害。事实上所有人都错了，而且错得离谱。那个遭受伤害的人没机会表达意见，人家正在娘胎里呢。

世界人口大国之中，只有两个国家，反应停没能撬开市场的大门。一个是中国，这好理解，60年代初，中国正遭受围堵呢。另外一个人口大国，也是世界药物的主要消费市场美国，反应停也没能撬开大门。不是经销商不努力，以往FDA的大门也没有把么严格。都是走个程序，走个过场也就差不多了。但是，他们就是被一个弱女子活生生的拒之门外。

说实话，弗朗西丝·奥尔德姆·凯尔西是一个普普通通的FDA工作人员，也是个普普通通的妻子和母亲。她从来没想到自己会成为英雄。但是医药史上最著名也是最重要的《科夫沃-哈里斯修正案》是注定要和她联系在一起了。

凯尔西1914年出生在加拿大，它的父母倒是挺开明的，允许她像男孩一样读书，接受良好的教育，而且读的是医学专业，一直读到麦吉尔大学硕士学位。接下来，她准备去读博士学位。碰到了一个非常困扰她的问题，那就是性别歧视。即便是现在，似乎社会上对女博士还存在一些刻板印象，别说当年那个环境了。

她的导师建议她写一封信给芝加哥大学药学系主任的盖林教授。出乎意料，盖林教授很快回了信，但是信封上写的却是奥尔德姆先生收。说白了，盖林以为是个男生。男生也有名字叫弗朗西斯的，拼写也差不多，盖林教授搞错了。

等到凯尔西嘎嘣一下出现在盖林面前，盖林才知道搞错了。那也没辙啊，将错就错吧。正好在1937年，美国爆发了“磺胺肔事件”。作为盖林的助手，她也参与了调查。1938年，她24岁，拿到了药理学的博士学位。毕业以后留在了芝加哥大学任教。

1939年，也就是欧洲打起来的这一年。她开始研究疟疾，当时凯尔西并没有什么具体的研究成果。但是她得到了一个经验，那就是有些药物是能够通过胎盘这个屏障的。胎儿的全部营养都是由母亲供应的，但是胎儿和母亲之间也不是完全互通有无，胎盘就是一个“防火墙”，起到隔离的作用。但是这个防火墙不是没有漏洞的，某些物质能穿透这层防火墙，进入到胎儿的体内。作为一个女性，凯尔西对这事儿就特别的敏感。

总体来说，凯尔西的生活很普通，她在大学里遇到了自己的老公。后来就结婚了，生了孩子，重心也就转移到了家庭。她就想找个比较轻松的安稳的工作去做。1960年，她去FDA当了公务员。工作很稳定，待遇也不错。如今我国想当公务员的人多得是，大家都懂的嘛。

凯尔西刚去了一个月，就接到一项审核任务。一个名为“凯维顿”的药物需要审批。其实这就是反应停在美国所用的商品名称。梅里尔公司从德国的格兰泰拿到了授权，成为反应停在美国的总代理。人家正准备大干一场呢。结果这份申请到了凯尔西这儿就被毫不留情的踢回去了。弄得梅里尔公司的人一头雾水。不是走过场吗？怎么玩儿真的了？

没办法人家凯尔西是一位女性，她对孕妇用药特别敏感。梅里尔公司提交的报告里面压根没有提到任何怀孕妇女使用以后副作用的实验数据。当时这个药得到了广大准妈妈的交口称赞，说这个药如何的有效，但是看看动物实验数据，发现这个药对中枢神经的抑制作用并不明显。这是怎么回事儿？

凯尔西觉得不对头，难道这个药对于动物和人体的作用是不一样的？如果动物实验和人体实用下来的结果是不一致的，凭什么相信从动物身上获得的安全结论就能移植到人身上。你凭什么这么说呢？

凯尔西在往下看，发现申请里面也没提过口服吸收和排泄的数据。不行啊，踢回去重新补充材料吧。按照规定，审批期限是60天。踢回去补充材料，就能再获得60天的时间，这可就好几个月了。人家梅里尔公司也着急啊，人家想圣诞节前上市呢。这倒好，9月份提交的审批。60天60天这么拖下去，看来是赶不上圣诞节了。

如果不是这60天的缓冲期，美国人可就要倒大霉了。就在12月份，英国医学杂志》刊登了一封医生的来信。说是有些长期服用反应停的女士出现了周围性神经炎。手脚像针扎的一样疼。凯尔西看到这封信以后，立刻要求梅里尔公司的医药代表提供更多的资料。她怀疑反应停会损害女性的健康，而且会影响到胎儿。

反正凯尔西和梅里尔公司的人进行了6次攻防战。凯尔西就是没让反应停过关。在此期间，凯尔西是承受了极大压力的。首先人家找FDA的领导去投诉，领导也承受着不小的压力。而且那些消费者也站在了药厂一边，这样一种抑制孕妇妊娠反应的灵丹妙药。这个凯尔西为什么就非要作梗呢？为什么就不让反应停过关呢？好在凯尔西自己也是女性。否者女权主义者的大棒是肯定要砸下来的。

凯尔西不管这些外界干扰，她要的就是两个字——安全。这事儿足足拖了1年。1次2个月，6次，可不就是1年嘛。

欧洲的一些医生已经发现不对劲了，最近好像患有海豹肢症的小宝宝越来越多。所谓的海豹肢症，就是这孩子胳膊腿发育不全。就好像是手脚直接长在了身体两侧。胳膊和腿不见了，那可不就像是个海豹的形态嘛。这样的畸形儿日后可怎么生活啊，很可能一辈子都是没有自理能力的，这简直是作孽啊。

不仅仅是胳膊腿的问题，还有一些婴儿出生的时候内脏器官就没长全。或者是眼睛和耳朵有缺陷。还有好多的死胎或者是流产，这就很难统计了。1961年11月，德国的一位医生发现，至少有50%的出现这些情况的孩子，妈妈都在怀孕的头三个月服用过反应停。10天以后，德国的药物管理机构就下令反应停立刻撤出市场，不许卖了。

澳大利亚1961年4月就已经发现这种畸形的婴儿跟反应停之间有强相关关系。但是格兰泰公司不承认，现在个问题越来越多，他们也掩盖不住了。11月27号，英国也下令，反应停从英国市场撤离。1961年的12月16日，英国的老牌医学期刊《柳叶刀》上发表了一篇重要的报告，挑明了反应停和海豹肢症之间的相关关系。

反正就在1961年底到1962年初，很多医学杂志上都出现了相关的报告。当时全球已经有8000多名海豹肢症患儿了。反应停迅速就从市场宠儿变成了人人喊打的过街老鼠。

1962年3月份，梅里尔公司从FDA撤回了申请，哪还有脸递交申请啊？前一阵子，他们联系了1200位美国医生，要在美国做实验。药已经发下去了。尽管反应停没能在美国正式上市。但是因为做实验，或者是从有人私下通过某些渠道搞到了反应停，自己吃了。美国还是出现了17例海豹肢症的病历。但是这已经比其他地方强得多了。

后来发现，沙度利胺对灵长目动物特别管用，也就是说你拿老鼠做实验是看不出问题的，而且对怀孕早期的影响很大。要是孕妇在末次月经以后35至37天内吃了反应停会导致耳朵畸形和厅里缺失。39~41天会导致上肢畸形。43~44天会导致海豹肢症。长期服用对妈妈也有伤害，比如会出现周围神经炎症。

70年代的法庭调查表明，格兰泰公司只是用大鼠做了实验，人体实验选的都是怀孕中晚期的女性，所以安全实验是存在漏洞的。这些问题一个都没能发现。在波恩大学做的实验非常的不正规，当时已经发现，可能对儿童尤其是婴儿的神经系统有副作用，但是这些迹象也没得到重视。任何一起重大事故，你要去深究，你就会发现这都不是偶然蹦出来的，而是某些人的麻木，对很多迹象视而不见造成的。

到现在为止，科学家们对于沙度利胺造成胎儿畸形的根本原因也只是知道个大概。沙度利胺是一种有机分子，这种物质有两种同分异构体，说白了就是原子的排列方式是不一样的。就像人的左右手，看着形状是对称的，按理说应该是效果差不多，可是这两种互为镜像的分子进了人体，产生的作用完全不一样。左手分子是可以抑制妊娠反应，右手分子就是导致畸形的罪魁祸首。

不看不知道，世界真奇妙。我们的这个世界并不是对称的。我们的人体也是不对称的，我们的心脏在左边。镜像人全都长反了，这也是有的，但是极少极少，数量上极端不平均。海螺壳也有左旋和右旋之分，数量也相差悬殊。在要深究，那就要扯到物理学之中的弱相互作用下的宇称不守恒了。

扯远了，扯回来。美国是幸运的，好在FDA有个凯尔西。凯尔西也想不到自己的坚持竟然避免了这么大的一场灾难。1962年的7月15日，《华盛顿邮报》的一篇文章报道了凯尔西的事迹。这个默默无闻的公务员一下成了美国家喻户晓的名人。她也获得了肯尼迪总统的嘉奖。凯尔西的行为大大拉高了FDA的声望，公信力就是这么建立起来的。监管体系要是跟筛子一样，千疮百孔。谁还信得过你呢？

凯尔西一直在FDA工作。2005年她退休了。2010年，FDA以她的名字设立了凯尔西奖。她成了妇女名人堂中的一员，在老家有她名字命名的高中。2015年8月7日，凯尔西在加拿大逝世，享年101岁。

1962年的10月份，《科夫沃-哈里斯修正案》在国会两院全票通过, 经总统签字正式成为法律。这个法案已经争论了5年之久，在反应停事件的催化之下。国会终于高票通过了这个法案。如果没有反应停这件事儿闹得这么大，国会还会无休止的扯皮下去。所以说，医学的进步，监管体系的完善，都是拿一条条命换来的。

《科夫沃-哈里斯修正案》又叫《1962年药品修正案》，可以说对药品的监管达到了空前严格的程度。重点说来就那么几条：

每一种药品上市之前，都要向FDA提交安全性和有效性的实验报告；

要求FDA对1938年之后上市的所有药品的功效进行评估；

对药品的临床试验进行更严格控制，包括参与试验患者的知情同意；

要确定制药业的良好生产规范；

授予FDA更大权力检查企业生产和管理记录。

而且新法律封堵了一个漏洞。就拿反应停来讲，在美国还没上市。总代理就已经联系了1200位医生，发了几百万片药了。他们完全可以用做实验的名义发放这些药。还没有审批通过，就开始细水长流了。所以到了1962年的法案，这个漏洞就被堵上了，任何人身上的实验都需要FDA同意。

达拉斯买家俱乐部

从上世纪60年代开始，至少花了20年时间，新法案确定的原则、规定，遂渐形成了现在为国际公认的一整套程序、专业标准和指导原则。FDA的权威性也就是这么来的。如果药品监管不严格，要闹出多少人命来就不好说了。

但是药品有副作用，政策也是有副作用的。正因为有这个法案，FDA在审核药品的时候变得小心翼翼。新药上市的数量和速度都明显下降。而且各大药企提供安全性和有效性的实验报告是药花费大量和时间和金钱的。所以啊，目前研发一个新药，要通过FDA的审批，没个10亿美元您免谈。要是把那些研发失败的也算上，大家平摊一下，一个新药弄不好要花上百亿，这都是绿票子美元哦。

果然，到了80年代，麻烦来了。当时艾滋病开始在美国泛滥，当然，这种病当时是遭到歧视的，患者会遭受很深的道德压力。艾滋病患者往往还有其他遭人鄙视的身份，比如吸毒者，同性恋等等。很多人觉得这帮人就是活该，所以他们也就处于鄙视链的最底层。药厂不重视艾滋病药物的研发，外加上FDA审批程序的冗长缓慢。很多人就眼巴巴的等着救命的药上市，可惜FDA就是审不过。欧洲那边已经上市了，美国就是买不到。

有兴趣了解这段历史的，可以去看一部电影《达拉斯买家俱乐部》。主人公被查出得了艾滋病。医生告诉他只能再活30天，他该怎么办？当时有一种抑制艾滋病的药AZT正在达拉斯的医院做双盲实验。但是双盲实验就意味着你不知道自己吃的是药还是淀粉丸。给你发药的医生也是不知道的，所以叫双盲。

所以说，即便罗恩参加了实验，吃到药的几率也只有50%。对主人公罗恩来说，他不想碰运气。他不想要50%的几率，他想要100%，于是他买通了医院的清洁工帮他偷药，这肯定不是淀粉丸。

可是好景不长，柜子上了锁，清洁工再也偷不到药了。罗恩断药了，为了活下去。罗恩想尽办法。去墨西哥找一个被吊销了执照的医生开了一些美国没有上市的治疗艾滋病的药，足足带了好几大包回了美国。得了艾滋病的人又不是他一个，于是很多人聚集过来形成了一个圈子，毕竟罗恩这里有他们的救命药。

虽然这些药在美国是不合法的。但是你自己吃，救自己的命，政府倒也不管，但是你不能买卖。你要是买卖，那性质就变了。于是罗恩就组织了一个俱乐部，收会员费。会员吃药免费，这不算买卖，其实这就是个擦边球嘛。一切都是为了活下去，人活着有什么错呢？

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