004神经综述：急性播散性脑脊髓炎的研究进展

神经综述：急性播散性脑脊髓炎的研究进展

急性播散性脑脊髓炎(ADEM)是特发性中枢神经系统脱髓鞘疾病的一种，儿童多见，亦可发生于任何年龄段。依据国际儿童多发性硬化研究组(IPMSSG)的定义，急性播散性脑脊髓炎是呈急性或亚急性发病、伴脑病表现(行为异常或意识障碍)，影响中枢神经系统多个区域，且为首次发生的脱髓鞘疾病。典型的急性播散性脑脊髓炎为单相病程，预后良好，复发型和多相型需注意与多发性硬化(MS)相鉴别。本文拟从急性播散性脑脊髓炎的流行病学、病理学、免疫学机制、临床和影像学特点、诊断和鉴别诊断及治疗等方面进行概述。

一、流行病学
急性播散性脑脊髓炎临床少见，年发病率为(0.20-0.80)/10万，以10岁以下儿童好发，发病率约为80％，成人罕见。有70％-93％的患者发病前数周有感染史或疫苗接种史。据Torisu等报告，15岁以下儿童发病率为0.64/10万，平均发病年

龄为5.70岁，男：女比例为2.30:1。Tselis报告，疫苗接种后发病率为1:1000-1:20000，以麻疹疫苗接种后发病率最高。急性播散性脑脊髓炎的发生与年龄相关，儿童多见，原因不明，推测可能与儿童中枢神经系统髓鞘发育不成熟或免疫应答与成人不同有关。医源性因素亦是致病原囚之一，如肾移植、应用脑组织提取物、试验性治疗阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白42(Aβ42)疫苗等，在Aβ42疫苗临床试验过程中有6％的患者出现急性播散性脑脊髓炎，而安慰剂组未发生此类事件。

二、病理学
急性播散性脑脊髓炎的主要病理改变为大脑、脑干、小脑、脊髓发生播散性脱髓鞘改变，以脑室周围白质、颞叶、视神经最为显著，脱髓鞘改变多以小静脉为中心，可见小静脉炎性细胞浸润，其外层表现为以单个核细胞为主的血管周围浸润，即血管“袖套”，静脉周围白质髓鞘脱失，并呈散在神经胶质细胞增生。急性播散性脑脊髓炎与多发性硬化的区别：首先，急性播散性脑脊髓炎病灶从小血管周围呈放射状延伸，而多发性硬化病灶多为不连续性；其次，急性播散性脑脊髓炎巨噬细胞围绕在小血管周围，而多发性硬化则围绕在斑块周围；再次，急性播散性脑脊髓炎病灶边界模糊，而多发性硬化病灶边界清晰；进展至疾病后期，多发性硬化可出现星形胶质细胞反应伴纤维胶质增生，而急性播散性脑脊髓炎则无此种表现。

三、免疫学机制
目前的证据表明，急性播散性脑脊髓炎是自身T细胞激活导致针对髓鞘或其他自身抗原的短暂性自身免疫反应。可能与以下机制相关：(1)分子模拟假说。发病前有病毒感染史或疫苗接种史支持这一理论。分子模拟假说认为，病原和宿主结构的部分相似诱导T细胞激活，但不足以使其耐受。动物实验结果显示，健康动物注射髓鞘蛋白可以诱发实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。(2)以中枢神经系统感染作为触发因素的假说。中枢神经系统感染继发自身免疫反应，造成血-脑脊液屏障破坏，导致中枢相关性自身抗原释放入血液，经淋巴器官加工，破坏T细胞耐受，发生中枢性变态反应。(3)细胞因子的影响。急性播散性脑脊髓炎患者脑脊液白细胞介素(IL)-4、10和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平升高，外周血髓鞘反应性T细胞较正常人高约10倍，分泌干扰素-γ(IFN-γ)的CD3+T细胞数日增加，而分泌IL-17的CD4+T细胞数日无明显改变，但后者在多发性硬化患者的脑脊液中显著升高。(4)抗原抗体反应。急性播散性脑脊髓炎患者血清中可检测到抗髓鞘碱性蛋白(MBP)和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体，后者在儿童患者中更为多见，经治疗后血清抗MOG抗体可消失，若持续存在，最终可转变为多发性硬化。

四、临床特点
急性播散性脑脊髓炎多发生于病毒感染后2天至4周，少数患者可出现在疫苗接种后，部分患者发病前可无诱发因素。临床主要表现为多灶性神经功能异常，提示中枢神经系统广泛受累，可以出现单侧或双侧锥体束征(60％-95％)、急性偏瘫(76％)、共济失调(18％-65％)、脑神经麻痹(22％-45％)、视神经炎(7％-23％)、癫痫发作(13％-35％)、脊髓受累(24％)、偏侧肢体感觉障碍(2％-3％)或言语障碍(5％-21％)，且多伴意识障碍；发热和脑膜刺激征亦较为常见，继发于脑干损害或意识障碍的呼吸衰竭发生率为11％-16％。另外，急性播散性脑脊髓炎较其他中枢神经系统脱髓鞘疾病更易出现周围神经病，以成年患者较为突出，有研究显示，约43.60％的急性播散性脑脊髓炎患者伴周围神经病。根据国际儿童多发性硬化研究组的定义，患者必须有脑病的表现，即精神异常、认知功能障碍或意识障碍，以往文献报道的脑病发生率为42％-83％，新定义可能会导致部分漏诊，但利于排除易转变为多发性硬化的患者。急性出血性白质脑炎(acute hemorrhagic leukoencephalitis)亦称Weston-Hurst病，是急性播散性脑脊髓炎的超急性变异型，表现为急性、快速进展的、暴发性炎症性出血性白质脱髓鞘病变，患者多于发病1周内死于脑水肿或遗留严重后遗症。

五、辅助检查
脑脊液正常或表现为白细胞计数、蛋白定量升高，聚合酶链反应(PCR)检测阴性，寡克隆区带(OCB)多为阴性或短暂性阳性，24小时鞘内IgG合成率增加。MRI是最重要的临床诊断工具，T2WI和FLAIR序列表现为片状边界不清的高信号，多发、双侧不对称；病灶累及范围广泛，包括皮质下、半卵圆中心、双侧大脑半球灰白质交界区、小脑、脑干和脊髓受累；以丘脑和基底节易受累，病灶多不对称；胼胝体和脑室旁白质较少受累，这些部位病变更易出现在多发性硬化患者。有11％-30％的患者可出现强化病灶。急性播散性脑脊髓炎的MRI表现为4种形式：多发小病灶(<5mm)；弥漫性大病灶可类似肿瘤样伴周围组织水肿和占位效应；双侧丘脑病变；出血性病变。这4种影像学表现可单独出现，亦可相伴出现。约80％有脊髓症状的患者，脊髓MRI检查可以发现病灶，呈局灶性或节段性，但多数表现为较长脊髓节段(>3个节段)甚至为全脊髓受累。随访期间有37％-75％的患者MRI病灶可消失，25％-53％的患者病灶可改善。国际儿童多发性硬化研究组建议：急性播散性脑脊髓炎患者发病5年内至少应进行两次随访，以排除多发性硬化及其他疾病。

六、诊断与鉴别诊断
1. 诊断 由于缺乏特异性生物学标志物，急性播散性脑脊髓炎的诊断主要依赖临床表现和影像学特点。临床主要表现为双侧视神经受累、皮质症状与体征、周围神经受累、意识改变、认知功能障碍，脑脊液白细胞计数增加、寡克隆区带阴性或阳性后迅速转阴，均支持急性播散性脑脊髓炎的诊断。国际儿童多发性硬化研究组于2007年制定新的诊断标准如下：(1)临床表现。首次发生的急性或亚急性发病的多灶性受累的脱髓鞘疾病，表现为多种症状并伴脑病表现(行为异常或意识改变)，糖皮质激素治疗后症状或MRI可好转，亦可遗留残留症状；之前无脱髓鞘特征的临床事件发生，并排除其他原因，发病后3个月内出现的新症状或原有症状波动应列为本次发病的一部分。(2)神经影像学表现。以局灶性或多灶性累及脑白质为主，且未提示陈旧性白质损害。头部MRI扫描表现为大的(1-2cm)、多灶性位于幕上或幕下白质、灰