高分辨率艾滋病病毒衣壳结构图确定
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高分辨率艾滋病病毒衣壳结构图确定

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英国电子生物成像中心(eBIC)使用电子断层扫描和亚像素断层图平均化的新技术,确定了艾滋病病毒(HIV)衣壳蛋白、以及其与宿主细胞因子相互作用的复合结构图像,分辨率约5.4埃。研究人员还建立了整个HIV衣壳蛋白的原子模型,或为开发以衣壳蛋白为靶向的抗HIV药物提供新思路。研究论文19日发表在《科学进展》杂志上。

这一重大突破的论文主要作者、牛津大学陶妮(音译)博士解释说,HIV是一种逆转录病毒,其RNA基因组被封装在一个圆锥形的衣壳内。在感染过程中,HIV以Gag多蛋白的未成熟病毒粒子组装并出芽,经历蛋白水解和构象变化的过程,由未成熟的球形转变为成熟的圆锥形衣壳。在HIV-1复制的早期阶段,衣壳扮演着多种重要的角色,包括保护基因组免受细胞先天性免疫反应的影响,促进逆转录,以及调节细胞内转运和进入细胞核。其中许多功能受到衣壳与宿主细胞因子和小分子相互作用的影响。

然而,由于HIV-1衣壳的亚稳态特性,分离出适合于高分辨率结构分析的完整天然衣壳的数量和浓度,一直具有挑战性。为了解决这个问题,研究团队设计了一种新方法,即在HIV病毒样颗粒的膜上加一种成孔毒素,这避免了与病毒体裂解和核心分离相关的创伤,但也使衣壳接触到外部细胞因子和小分子。

在建立了实验方法后,研究人员研究了真实的HIV衣壳与细胞因子亲环素A(CypA)和小分子辅因子六磷酸肌醇(IP6)之间的相互作用。然后,研究团队对这些样本进行了电子断层扫描和亚断层扫描图平均化。

利用这项新技术,该团队分别揭示了HIV衣壳的结构,以及它与CypA和IP6的复合物的结构。这些结构证实了成熟HIV衣壳中的双IP6结合位点,并为IP6和CypA在调节HIV衣壳稳定性中的作用提供了新的思路。

领导该研究的eBIC主任、牛津大学结构生物学教授张培军总结道,他们利用电子断层扫描获得的信息,建立整个HIV衣壳的原子学模型,这可以作为开发衣壳靶向抗艾药物的“蓝图”。包膜病毒膜的穿孔也为研究其他病毒系统的宿主—病毒相互作用提供了一种新方法。



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