一粒药

一粒药

2019-8-25

生病与吃药

医药是个非常古老的产业，人人都很关注，但这个行当专业性很强，总体而言对外界有点神秘，因此真正了解医药行业的人不多。

人吃五谷杂粮，总会生病。生病了，就体现为病症，至于治疗手段，除了自愈，就是看病吃药。

所谓生病，笼统地说就是身体内某种器官的功能失常。比如心脏病，是冠状血管壁积脂过多，阻碍血液回流心脏；癌症就是八个字：“基因突变、免疫逃逸”，导致变异细胞的复制失控；传染病就是免疫系统遭到病毒入侵，无还手之力。

所谓治病，笼统地说就是要用一种分子来修复这种功能失常，恢复器官的正常功能。如果这种病是由一种酶的作用引起的，那么治病的机理就变成两个途径：要么用这种分子对这种酶进行抑制，限制酶的破坏作用；要么对这种酶的攻击对象进行保护。

这种奇妙的分子，有两种称谓。药厂称之为化合物，老百姓称之为药。

当然，病症是两个字，这样治病就包括两层意思，一是真的治病，把病彻底治愈，一是不能治愈但能缓解症状。

人是自然界的一部分，人自身也是一个小宇宙。人一旦生病，就分急性病和慢性病。急性病其实就像自然界的飓风，人类无法改变飓风本身，只能提高抵御飓风的能力。慢性病就像全球气候变暖，治不好，只能长期用药，防止恶化。

还有一种分子是疫苗，也是药。免疫就是防于未病，疫苗本质上是一种毒株，能唤醒人体的免疫功能，达到防病的目的。

止痛药这种分子也算是药，虽然治不了病，但能缓解痛苦。

一粒药的旅程

今天我们只谈处方药。所谓处方药，就是只有经过合规医生开具处方，才能凭处方买到的药。

面对手里的一粒药，只要浏览过《制药业的真相》、《辉瑞：为世界健康护航》等医药科普类的书，那么很多场景就会在你脑海中浮现。你就会想到，这粒药，是如何从药厂研制和生产出来，通过医药代表的营销进到医院，通过医生的笔写入处方，最后你花钱，药就来到了你的手上。

想到这中间牵涉到的利益链条，你一定会有很多感慨。

你会感概，你面前的这粒药，简直就不只是药，更是一个非常幸运的胜利者，它能“过五关斩六将”，一路来到你的手上，可真是侥幸，真是不容易啊。

看到手里的一粒药，吃不吃、是不是按时按量吃，是患者的事。

先看流通。这粒药要进到医院，医药代表就要想方设法让其通过四道关卡：主治医生、药剂科、药事会、主管副院长。先是主治医生填写申购药品单，报药剂科，药剂科再报医院药事委员会，最后经主管副院长签字批准，才能纳入医院的用药计划。但这只是进到了医院的药房货架。这粒药要来到你的手上，还必须经过医生的一支笔。

医生开药总是有很多选择，除了根据病情之外，最重要的是取决于医药生产厂家和医药代表的宣传、是否进入医保，以及背后的经济利益。这个环节是医药领域贿赂最猖狂、最难治的，直接关系到医药代表和医药企业的利益，回扣是公开的秘密，据说行内套路是：回扣比例大概是药品零售价的20-30%。很多安慰剂之所以能大行其道、卖的不错，就是营销环节，特别是回扣这个环节很厉害。

因此，看到手里的一粒药，你感受到的不只是看病难，药品贵。面对医药，你掏钱并不表示你就是消费者，相反你就是砧板上的肉，没有任何选择权，吃什么药，吃多少，花多少钱，都是医生说了算。不管道听途说还是亲身经历，你往往感概：医生这种本身应该很高贵的职业，有时其实也是最不入流的。

再看监管。一款药，能不能上市，吃了管不管用，是FDA（食品药品监督管理局）的事。一个国家的FDA要是不作为、乱作为，祸害有多大多深多广，就不用我多说了。

最后有没有管用的药，就是药厂的事了，要看药厂的研发和制造。

有什么药可供选择，不管是仿制药、专利药，还是原研药，归根到底都来自药厂的原研创新药。就算是专利药和仿制药，背后都牵涉到大量的研发。

可以说，医药制造行业就算不是这个世界最依赖研发的行业，也是之一。

同时，千万要记住：医药这个行当，是最考验价值观和良知的行业，没有之一。

说得彻底一点，研发和良知就是考察医药股标的的两条主线。

医药研发

医药研发就是要针对某种目标疾病找到能治病的那种分子。

经典的做法是从自然界中寻找这种分子，特别是从土壤、污泥、腐烂植物等有机体中近乎盲目地寻找和试验各种微生物。当发现某种分子似乎可以抑制病原或者其作用过程，就进一步对分子结构进行改造，再用化学方法来合成这种分子。

但现代基因工程则开辟了一条崭新的药物研发途径。现代生物工程则是以基因工程为基础，对不同来源的基因按预定蓝图进行拼接，实现DNA重组，构成DNA分子，并在细菌或其它有机体等活细胞中进行克隆，复制出一份完全相同的DNA，最终以蛋白质或RNA分子的形式把DNA编码表达出来，获得新物种，生产新产品。

化学合成的分子是静态的，生物制药是活性的，制药过程比化学合成要复杂得多，要经过DNA重组、克隆、生长、培养、纯化等多个步骤，而且这种生物药物不能像传统药物那样方便吞服，基本上依靠注射，因为在它们到达血液之前，消化系统中的胃酸会破坏其活性。

找到了有用的分子，只要通过动物试验（比如猴子、兔子、老鼠等）显示其安全性和有效性，就要确定剂量、给药方式，向FDA提出新药申请，进入人体试验阶段，即所谓的ⅠⅡⅢ期临床，这是一系列范围逐渐放宽、要求逐渐严格的人体试验阶段。

Ⅰ期临床约一年，目的是在几十个健康的人身上试验这种新药的安全性。

Ⅱ期临床约两年，目的是在100-300个患者身上试验新药的疗效和副作用，并与服用其它药物或者安慰剂的对照组患者进行比对。

Ⅲ期临床，试验重点还是疗效和副作用，需要3-4年，目标是各个医院的几千个患者，也需要有对照组。

通过三期临床之后，药品就可以申请上市了，但试验还没有结束。药厂要继续进行试验，FDA要监控不良反应和长期效力。这就是所谓的Ⅳ期临床。

“花式失败”

估计很多人没听说过“花式失败”这个概念。过去，能确认的发生在人身上的疾病种类大概有500种，但由于基因组学的发展，估计能发现的目标疾病种类达到5000-10000种，然而，不管是多少种目标疾病，能找到的治病分子种类还是差不多的。针对某种疾病，通过病理研究确定病理靶点，寻找合适的治疗分子式结构，确定药物的有效活性成分，本质就是大海捞针。

是药三分毒，药性毒性是一体两面。剂量是连接药性和毒性之间的一个弹簧。一种通俗的说法是：脱离剂量谈毒性，就是耍流氓。对药性也是这样。任何药品，剂量超过一定程度，就是毒性大于药性；剂量太小，毒性是小了，但药性也起不到作用了。

经过动物实验，就是要确定药物的安全性和有效性，并且确定人体试验的剂量和给药方式，这就是所谓的临床前研究，然后进入人体试验阶段，即ⅠⅡⅢ期临床。

通过Ⅲ期临床认证，就可以上市销售了。

上市之前的每个阶段都存在极大的风险。说起研发风险，我实在想不出这个世界还有什么比新药研发要高的。

临床前研究是创新药研究的关键，寻找并且确定一个靶点，是药物研发的主心骨。这个阶段平均耗时5-7年。

进入临床Ⅰ期的药物，最终能通过Ⅲ期实现上市的不到10%。

不仅是成功率低，而且研发周期长，平均超过10年，资金投入大，平均达13亿美金。正是因为这种巨大风险，因此新药研发注定是专属医药巨头的游戏。

因为每个环节的研发尝试在大概率上都是失败的，不能走向下一个环节。除了这种临床前研究、临床成功并上市，再考虑到新药的推广，从医生的处方流到病人的手中，有人很形象地把新药研发和推广的这种失败称为“花式失败”。

风险应对

为了应对这种“花式失败”，药厂必须针对新药研发的每个环节都有布局，从而形成系统完整丰富的研发管线，每个环节都有大量的新药品种在同步研发，就是说：不只是有很多鸡蛋，而且还有很多篮子，每个孵化环节都有。

很显然，这种“花式失败”，注定了新药研发是个资金密集、人才密集的高风险行业。只有医药巨头才能承担得起。

在资本上，巨头拥有内生的、永续性的利润来源。

最主要的还是医药巨头拥有的无形资产优势。比如说：

在人才上，具有吸引人的待遇和“留得住人”的企业文化，有得到广泛认可和敬重的价值观。

医药研发的“花式失败”也有正面意义。医药巨头的长期研发实践也为自己积累了异常庞大的后备化合物宝库，这简直是一个药厂的宝藏。同时也积累了各种经验和教训，积累了与监管部门合作的经验，建立了完整的销售渠道、推广手段和品牌。

现代药厂水平高低在很大程度上体现在新药的临床前研究。

什么是好药？

“什么是好药”这个问题看似简单，其实不然。对病人而言，花钱少、用药简单、还能药到病除，就是好药。但这样的好药，不可能成为药厂的重磅药品，不可能让药厂承担巨大的新药研发风险。

过去一个年销售10亿美元的就算是重磅了，今天一个真正的重磅药物，年销售应达到30-50亿美金。

投资者心中的好药厂其实跟药厂认为的好药，在标准上很相似，就是重磅药物，就是面向广大中产阶级大概率会遇到的疾病、无法药到病除患者不能停药的那种。

医药行业有句行话：比药到病除更好的是天天要吃。同时，之所以是中产阶级，是因为用这个药的人必须多，还能负担得起昂贵的药费。

考虑到中国上世纪60-70年代的婴儿潮出生的人现在已经人到中年，逐步进入老年，经济的发展又催生出大量的中产阶级，人的平均寿命又越来越长，治疗各种慢性病的药就是“好药”，不管是从药厂角度还是投资角度。

这些病包括：高血压、高血脂、高胆固醇、高血糖、骨质疏松、阿尔茨海默病、哮喘、抑郁症、焦虑症、关节炎、肥胖症、脱发、过敏、阳痿等。

癌症更是慢性病之王，因此，对付癌症的药物，就一定是“好药”中的“圣杯”。

谁是中国未来的医药巨头？

通过前面的讨论，相信大家已经得出一个结论，医药这个行业特别看重规模，可以说规模第一。

规模第一，也意味着强者恒强、大者恒大。小公司想通过单品类的医药创新来实现逆袭，尽管不能排除这种可能性，但概率极低。

同国外的医药巨头相比，中国药厂的规模普遍较小。现在以及今后相当一段时间，国内药厂基本上总体停留在仿制药。

尽管当下国内无论是政策环境还是资本市场，对医药创新都非常鼓励，但我们的创新还是停留在仿制创新，就是me-too或者me-better仿制药。

关于仿制药这个话题，下面再说。