科普 |《上帝的手术刀》：基因编辑简史

审视基因编辑的短暂历史，思索人类未来的终极命运。

点击进入喜马讲书频道页>>>

听书笔记 

作者王立铭，生物学家，目前是浙江大学生命科学研究院教授。《上帝的手术刀》这本书讲述了人类了解和改造基因的历史。

第一部分，人类怎么发现基因的秘密？

十九世纪中期，达尔文提出进化论的时候，借用了“泛生子”的概念。他认为，在交配过程中，来自父母双方的泛生子融合在一起，共同决定了后代们五花八门的遗传性状，问题是：当父母双方性状不同的时候，泛生子怎么决定后代的性状？

19世纪60年代，孟德尔解决了这个问题。他在种豌豆的过程中发现，黄豌豆和绿豌豆的后代清一色都是黄豌豆；但再用这一代黄豌豆相互杂交，诞生的后代中又会出现绿豌豆。

到20世纪30年代，才有人将它与达尔文的进化论联系在一起，并给孟德尔的遗传“颗粒”起了一个名字：Gene。中文名就叫基因。科学家发现，基因存在于DNA中。基因是以碱基序列的形式存在于DNA上，是DNA指导着蛋白质的生产。

DNA像一条旋转的拉链，两条链上的齿是一一对应的，每个齿就是一种碱基。DNA在复制的时候，把拉链拉开，拆成两条单链，再遵照碱基配对的规则，分别给它们配对，最终形成两条新的DNA双螺旋。

第二部分，如何利用病毒对基因动手术？

基因不但决定了我们与生俱来的性状，它还能影响人类的健康。要想战胜疾病，最有效的方法莫过于直接对基因动手术了。

最早尝试这一思路的是美国国家卫生院的安德森医生。他的病人因为基因突变，体内白细胞功能失常，患有重症联合免疫缺陷病。

安德森医生的治疗方案是，从小女孩的体内抽取大量血液，提取出其中的白细胞，将正常基因补到白细胞里，再送回阿香提的体内。

他用了一种莫罗尼小鼠白血病病毒。他把正常的基因放到病毒的基因组里，再用它去感染阿香提的白细胞，把正常的基因填回到有缺陷的白细胞中。这种病毒对老鼠是致命的，不过对人类的白细胞相对比较温柔。而且安德森医生删掉了病毒中的大部分基因，以防它进入人体之后大肆繁殖。在12天的治疗周期结束后，阿香提体内的正常基因开始工作了。

1999年，欧洲的医生们想到改造骨髓的造血干细胞，他们从患有联合免疫缺陷病的儿童骨髓中，抽取出造血干细胞，利用病毒改造之后，注射回小病人的体内。经过近3年的跟踪观察，医生们终于确信病人的免疫机能都得到了良好的恢复。

仅仅几个月之后，接受治疗的1名男孩被确诊为白血病。到2003年秋天，所有接受治疗的儿童中共有5名确诊了白血病！因为医生们用来进行基因手术的工具本来就是危险的白血病病毒。人们需要更为精准的基因编辑技术。

 第三部分，目前的基因编辑技术有哪些？

生物学家从大自然中找到了修补基因的工具，它们是：锌手指蛋白组合、Fokl蛋白的剪切模块，以及DNA断点修复机制。首先，锌手指蛋白能快速找到错误的基因序列。然后，Fokl蛋白的剪切模块上场，这把剪刀咔嚓剪断DNA链，最后，利用DNA断点修复机制，再替换上一段正确的基因序列。

这个技术的问题是：锌手指蛋白太粗了，会互相干扰。另外，在商业层面，美国的圣加蒙公司垄断了锌手指技术的几乎所有专利。

就在科学家与圣加蒙公司角力的时候，一个新发现横空出世，宣告了基因编辑时代的真正来临。这个新发现的名字叫做“类转录激活因子效应蛋白”，英文缩写是TALE，恰好是“神话”的意思，因此它又被称为“神话蛋白”。它的发现过程与“黄金手指”的发现类似，不过这一回的主角是一种植物寄生细菌。它和锌手指最大不同，就在于它更细，一根神话手指可以直接定位一个碱基。

而后上场的基因编辑时代的主角是CRISPR/cas9。1987年，一些日本科学家在大肠杆菌的基因组中，发现了一些似乎毫无用处的重复结构，本来这种发现并没有什么特别。但到了1993年，西班牙科学家莫尼卡在地中海嗜盐菌中，也发现了同样的重复结构，这让他非常好奇，将之命名为CRISPR。

顺着这条线研究下去，人们最终发现，CRISPR原来是细菌的疫苗。当噬菌体入侵细菌的时候，侥幸存活下来的细菌，会把噬菌体的基因片断整合到自己的CRISPR序列中，下次再遇到同样的噬菌体，就能正确识别和对抗它们。细菌体内有一种蛋白名叫cas9，它就像是警察叔叔一样四处巡逻，随时准备揪出浑水摸鱼的坏蛋。而帮cas9识别入侵者的，就是CRISPR。一旦遇到CRISPR可以匹配的DNA序列，cas9蛋白就会冲上去，把这段DNA序列剪断，让偷偷钻进来想搞破坏的病毒死无葬身之地。

第四部分，基因编辑技术的未来如何？

基因编辑带来的未必都是好处。人类固然可以通过基因编辑来治疗各种疾病，也可以通过修改潜在的致病基因，来降低患病的风险，但顺着这个思路延伸下去，是不是可以认为，我们也能通过修改基因，来改善自己或者后代的身高、体重，乃至相貌、智力呢？甚至通过修改基因，造出一个完美的人？暂时不会。科学家可没打算做犯法的事。

还记得1996年诞生的那只克隆羊多利吗，这以后，世界上多个国家就通过了禁止克隆人的法律。如果克隆人出现，必然会带来很多伦理问题，克隆人是人格独立的么？他要怎么面对自己的母体呢？此外，基因编辑技术还不成熟，轻率用来“造人”，谁也不知道会有什么灾难后果。

当然，存在风险，不能成为禁止发展基因编辑技术的理由。科学和伦理的冲突是难免的，而伦理观念的变化常常是滞后于科学发现的。所以，当科学进步和人类价值观有冲突的时候，不用忙着扣帽子，让我们都耐心点，等待科学的新发现。

解读 | 丁丁虫

上海科普作家协会理事、副秘书长，科幻专业委员会主任。科幻苹果核创始人，科学松鼠会成员。

播音 | 贾逢韬

策划编辑 | 陈艳

音频编辑 | 陈子夫